1 tabletėje everolimuzas 5 arba 10 mg. Krospovidonas, laktozė, hipromeliozė, laktozės monohidratas, butilintas hidroksitoluenas, magnio stearatas kaip pagalbinės medžiagos.

Išleidimo forma

Tabletės 2,5; 5 ir 10 mg.

Tirpios tabletės 2,3 ir 5 mg.

farmakologinis poveikis

Priešnavikinis.

Farmakodinamika ir farmakokinetika

Farmakodinamika

Priešnavikinis vaistas, yra inhibitorius mTOR kinazės ir konkrečiai veikia kompleksą mTORC1 , kuris yra baltymų sintezės reguliatorius, kontroliuoja ląstelių augimą ir dauginimąsi. Jo aktyvumo slopinimas lydi gebėjimo perduoti signalus praradimą ir ląstelių ciklo sustabdymą. Tai slopina ne tik naviko ląstelių, bet ir kraujagyslių dauginimąsi. Dėl to naviko augimas sustoja. Pacientams, sergantiems progresuojančia inkstų ląstelių karcinoma vaistas sumažino ligos progresavimo riziką 67% ir padidino gyvenimo trukmę. 36% per šešis mėnesius nepatyrė ligos progresavimo. Taikymas everolimuzas žymiai pagerina pacientų gyvenimo kokybę.

Farmakokinetika

Vartojant per burną Cmax kraujyje nustatomas po 1-2 val.Vartojus su riebiu maistu, sumažėja Cmax 54 proc. Surišimas su baltymais 74%. Pusiausvyros būsena pasiekiama per 2 savaites nuo kasdienio naudojimo. T1/2 yra 30 valandų. Jis cirkuliuoja kraujyje nepakitęs ir 6 pagrindinių metabolitų pavidalu, kurie yra 100 kartų mažiau aktyvūs. Metabolitai pirmiausia išsiskiria su išmatomis ir šlapimu. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, vertė AUC 2 kartus daugiau nei esant normaliai kepenų funkcijai. Reikšminga pacientų amžiaus įtaka klirensui veiklioji medžiaga nerastas.

Naudojimo indikacijos

• neuroendokrininiai navikai plaučiai, Virškinimo trakto ir kasa;
• inkstų ląstelių karcinoma (neveiksmingumo atveju antiangiogeninis gydymas );
• nuo hormonų priklausomos moterys po menopauzės ( kombinuota terapija su inhibitoriumi aromatazė );
• subependiminės astrocitomos vyresniems nei 3 metų vaikams;
• Ir gumbų sklerozė .

Kontraindikacijos

• padidėjęs jautrumas;
• laktacija;
• amžius iki 18 metų;
• vienu metu naudoti su CYP3A4 induktoriai .

Skirti atsargiai prieš chirurgines intervencijas, nes žaizdų gijimas sulėtės. Taip pat pacientams, kuriems yra paveldima netolerancija galaktozė Ir laktazės trūkumas . Gydymo metu ir 2 mėnesius po jo pabaigos būtina naudoti kontraceptines priemones.

Šalutiniai poveikiai

Dažnos nepageidaujamos reakcijos:

• limfocitopenija , trombocitopenija , anemija ;
• konjunktyvitas , akių vokų patinimas;
• , kosulys, hemoptizė, kraujavimas iš nosies;
• apetito stoka, vėmimas, pilvo skausmas, burnos džiūvimas;
• bėrimas, niežulys, ;
• paūmėjimas;
• kraujo padidėjimas trigliceridai , kreatinino ;
• dehidratacija, svorio kritimas;
• anafilaksinės reakcijos , pasunkėjęs kvėpavimas;
• astenija , padidėjęs nuovargis;
• patinimas , antrinių infekcijų paūmėjimas.

Afinitor, naudojimo instrukcijos (metodas ir dozavimas)

Tabletės geriamos vieną kartą per parą, geriausia ryte, tuščiu skrandžiu. Tabletės nuryjamos sveikos, nesmulkintos, užsigeriant dideliu kiekiu skysčio. Gydymas trunka tol, kol yra klinikinis poveikis. Afinitor paprastai skiriama 10 mg, o esant sunkioms nepageidaujamoms reakcijoms, dozė sumažinama iki 5 mg.

Kai naudojamas su CYP3A4 induktoriai dozė palaipsniui didinama iki 20 mg, o nutraukus gydymą grįžtama prie pradinės dozės. Senyviems žmonėms dozės koreguoti nereikia. Jis taip pat neatliekamas, jei sutrikusi inkstų funkcija. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozė sumažinama iki 5 mg.

Perdozavimas

Perdozavimo atvejų nėra žinoma. Net ir vartojant vienkartinę iki 70 mg dozę, toleravimas yra patenkinamas. Perdozavus, skiriamas simptominis gydymas.

Sąveika

Dėl absorbcijos ir išskyrimo veiklioji medžiaga veikiami vaistų, kurie sąveikauja su CYP3A4 Ir P-glikoproteinas . Koncentracija everolimuzas padidėja vartojant kartu su inhibitoriais izofermentas CYP3A4 arba P-glikoproteinas . Todėl reikia vengti kartu vartoti stiprių izofermentų inhibitorių: pozakonazolas , klaritromicinas , ritonaviras , nefazodonas , sakvinaviras , atazanaviras , indinaviras .

Biologinis prieinamumas everolimuzas padidėja vartojant kartu su. Atsargiai vartoti kartu su vidutinio stiprumo inhibitoriais izofermentas : ,

Įtraukta į preparatus

Įtraukta į sąrašą (2014 m. gruodžio 30 d. Rusijos Federacijos Vyriausybės įsakymas Nr. 2782-r):

VED

ONLS

ATX:

L.04.A.A.18 Everolimuzas

Farmakodinamika:

Imunosupresinis agentas, proliferacinio signalo inhibitorius. Sirolimuzo darinys; slopina antigenu suaktyvintą T-ląstelių proliferaciją ir atitinkamai klonų plėtrą, kurią sukelia specifiniai T-ląstelių interleukinai, tokie kaip interleukinas 2 ir interleukinas 15. Taip pat slopina tarpląstelinį signalizacijos kelią, kuris paprastai sukelia ląstelių proliferaciją, kurią sukelia prisijungimas prie šie T augimo faktoriai -ląstelės su atitinkamais receptoriais. Šio signalo blokavimas sustabdo ląstelių dalijimąsi ląstelės ciklo G 1 stadijoje.

Farmakokinetika:

Išgėrus, didžiausia koncentracija pasiekiama per 1-2 valandas Vartojant vaistą su labai riebiu maistu, didžiausia koncentracija ir sisteminė ekspozicija sumažėja atitinkamai 60 ir 16%. Prisijungimas prie plazmos baltymų ~74%. Pasiskirstymo tūris 5,31 ± 1,52 l/kg. Biotransformacija: daugiausia kepenyse, tam tikru mastu žarnyno sienelėse monohidroksilinimo ir O-dealkilinimo būdu, dalyvaujant CYP34 ir P-glikoproteinui, į du pagrindinius neaktyvius metabolitus. Daugiausia randama sisteminėje kraujotakoje. Pašalinimas su išmatomis (80% metabolitų pavidalu), šlapimu (5% metabolitų pavidalu). Laikas pasiekti didžiausią koncentraciją yra 1-2 valandos Vartojant per burną po 0,75 mg ir 1,5 mg 2 kartus per parą, didžiausia koncentracija yra atitinkamai 11,1 ± 4,6 ir 20,3 ± 8,0 ng/ml. Sisteminė ekspozicija buvo atitinkamai 75 ± 31 ir 131 ± 59 ng × h/ml. Kreatinino klirensas 8,8 l/h (diapazonas - 27%). Pusinės eliminacijos laikas 28 ± 7 valandos.

Indikacijos:

Inksto ir širdies transplantacijos atmetimo prevencija suaugusiems recipientams, kurių imuninė rizika yra maža ir vidutinė, kuriems taikomas pagrindinis imunosupresinis gydymas (ir gliukokortikosteroidais).

Pažengusi ir (arba) metastazavusi inkstų ląstelių karcinoma (jei antiangiogeninis gydymas neveiksmingas).

XXI.Z80-Z99.Z94.1 Persodinus širdį

XXI.Z80-Z99.Z94.0 Turint persodintą inkstą

XXI.Z80-Z99.Z94 Persodintų organų ir audinių buvimas

XIX.T80-T88.T86.2 Mirtis ir širdies persodinimo atmetimas

XIX.T80-T88.T86.1 Inkstų transplantato mirtis ir atmetimas

Kontraindikacijos:

Padidėjęs jautrumas, vaikystė.

Atsargiai:

Kepenų nepakankamumas, lėtinis inkstų nepakankamumas, nėštumas. Vaisto formos, kurių sudėtyje yra laktozės (papildomai): paveldimas galaktozės netoleravimas, laktazės trūkumas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis:

Duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Negalima vartoti nėštumo metu, nebent laukiama nauda motinai viršija galimą pavojų vaisiui.

Nežinoma, ar jis išleistas iš Motinos pienasžmonėms. Jei everolimuzo būtina vartoti žindymo laikotarpiu, reikia nuspręsti dėl maitinimo krūtimi nutraukimo.

IN eksperimentiniai tyrimai buvo įrodytas toksinis poveikis reprodukcijai, įskaitant embriotoksiškumą ir toksinį poveikį vaisiui. Nežinoma, ar yra galimas pavojus žmonėms. Įrodyta, kad ir (arba) jo metabolitai greitai prasiskverbė į žindančių žiurkių pieną.

Naudojimo ir dozavimo instrukcijos:

Gerti tik su maistu arba be jo (kad būtų minimalus kintamumas) iškart po transplantacijos, kartu su ciklosporinu (mikroemulsija); Tabletės nuryjamos nepažeistos, užsigeriant stikline vandens (arba disperguojamųjų tablečių pavidalu) po 0,5 mg 2 kartus per dieną. Po 4-5 dienų koreguojamas dozavimo režimas (pagal bazinę everolimuzo koncentraciją).

Esant kepenų nepakankamumui (A arba B klasė pagal Child-Pug skalę), dozė sumažinama 2 kartus (palyginti su vidutine doze), kai yra dviejų rodiklių derinys: bilirubinas daugiau nei 34 µmol. /l, albuminas mažesnis nei 35 g/l, protrombino laikas didesnis nei 1,3 pagal INR (padidėjimas daugiau nei 4 s). Dozė titruojama remiantis terapiniu stebėjimu.

Juodaodžiams (remiantis ribota informacija) gali prireikti didesnės dozės, kad būtų pasiektas toks pat poveikis kaip ir kitiems pacientams, vartojantiems vaistą rekomenduojamomis suaugusiems dozėmis.

Šalutiniai poveikiai:

Iš išorės kraujodaros sistemos ir Limfinė sistema: labai dažnai - leukopenija; dažnai - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombozinė trombocitopeninė purpura, hemolizinis ureminis sindromas; kartais – hemolizė.

Iš išorės endokrininė sistema: kartais – vyrų hipogonadizmas (sumažėjęs testosterono kiekis, padidėjęs LH kiekis).

Iš išorės metabolizmas: labai dažnai - hipercholesterolemija, hiperlipidemija; dažnai - hipertrigliceridemija.

Iš išorės širdies ir kraujagyslių sistemos: dažnai - padidėjęs kraujospūdis, limfocelė, venų trombozė.

Iš išorės Kvėpavimo sistema: dažnai - pneumonija; kartais – pneumonitas.

Iš išorės Virškinimo sistema: dažnai - pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas; kartais - hepatitas, kepenų funkcijos sutrikimas, gelta, padidėjęs ALT, AST, GGT.

Iš išorės odos ir poodinis audinys: dažnai - angioneurozinė edema, spuogai, chirurginės žaizdos komplikacijos; kartais – bėrimas.

Iš išorės raumenų ir kaulų sistema: kartais – mialgija.

Iš išorės šlapimo organų sistema: dažnai - šlapimo takų infekcijos; kartais - inkstų kanalėlių nekrozė, pielonefritas.

Kiti: dažnai – patinimas, skausmas, virusinis, bakterinis ir grybelinės infekcijos, sepsis; kartais – žaizdos infekcija.

Valdomame klinikiniai tyrimai kurių pacientai buvo stebimi mažiausiai vienerius metus, 1,4 % atvejų, kai everolimuzas buvo vartojamas kartu su kitais imunosupresantais, pasireiškė limfomos arba limfoproliferacinė liga; piktybiniai odos navikai (1,3%); kitų rūšių piktybiniai navikai (1,2 proc.).

Perdozavimas:

Eksperimentiniais tyrimais įrodyta, kad jis turi mažą ūmaus toksiškumo potencialą. Išgėrus 2000 mg/kg vaisto dozę, pelių ir žiurkių žūčių ar sunkaus toksiškumo nepastebėta (kontrolės diapazonas). Pranešimų apie perdozavimą žmonėms yra labai nedaug. Yra vienintelis faktas atsitiktinai pavartojus 1,5 mg everolimuzo 2 metų vaikui, nepageidaujamų reiškinių nepastebėta. Išgėrus vienkartinę iki 25 mg dozę, pacientai po transplantacijos parodė priimtiną vaisto toleravimą.

Gydymas: simptominis.

Sąveika:

Metabolizuojamas dalyvaujant CYP3A4 izofermentui, jis yra P-glikoproteino transportavimo baltymo substratas, todėl nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ar induktoriais.

P-glikoproteino inhibitoriai gali sumažinti everolimuzo išsiskyrimą iš žarnyno ląstelių ir padidinti jo koncentraciją serume.

Everolimuzas yra konkurencinis CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorius, galintis padidinti šių fermentų metabolizuojamų vaistų koncentraciją. Everolimuzo kartu su CYP3A4 ir CYP2D6 substratais, kurių terapinis indeksas yra siauras, reikia būti atsargiems.

Everolimuzo biologinis prieinamumas žymiai padidėja, kai kartu vartojamas ciklosporinas (CYP3A4/P-glikoproteino inhibitorius).

Ciklosporino mikroemulsija padidina sisteminę everolimuzo ekspoziciją 168 % (46-365 %), o didžiausią koncentraciją – 82 % (25-158 %), lyginant su vien everolimuzu. Pakeitus ciklosporino dozę, everolimuzo dozę gali tekti koreguoti.

Klinikinė everolimuzo poveikio ciklosporino farmakokinetikai reikšmė pacientams, kuriems persodintas inkstas ir širdis, gaunantys mikroemulsijos preparatus, yra minimali.

Everolimuzo vartojimas po kartotinių rifampicino dozių (CYP3A4 induktoriaus) padidina everolimuzo klirensą 3 kartus, maksimalią koncentraciją sumažina 58 %, o sisteminę ekspoziciją 63 %.

Kombinuotas naudojimas everolimuzo kartu su rifampicinu vartoti nerekomenduojama.

Vienos everolimuzo dozės vartojimas su atorvastatinu (CYP3A4 substratas) arba pravastatinu (P-glikoproteino substratas) neturi klinikinio poveikio atorvastatino, pravastatino, everolimuzo farmakokinetikai ar bendram HMG-CoA reduktazės bioreaktyvumui plazmoje. Tačiau šiuose rezultatuose neatsižvelgiama į kitų HMG-CoA reduktazės inhibitorių poveikį. Pacientus, vartojančius HMG-CoA reduktazės inhibitorius, reikia stebėti, ar neatsiranda rabdomiolizės ir kitų nepageidaujamų reiškinių.

Vidutinio stiprumo CYP3A4 ir P-glikoproteino inhibitoriai (nikardipinas, nikardipinas) gali padidinti everolimuzo koncentraciją kraujyje.

CYP3A4 induktoriai (jonažolė, jonažolė) gali pagreitinti everolimuzo metabolizmą ir sumažinti jo koncentraciją kraujyje.

Greipfrutų sultys veikia citochromo P450 ir P-glikoproteino aktyvumą, todėl reikėtų vengti jų vartoti kartu su everolimuzu.

Gydymo everolimuzu metu vakcinacija gali būti mažiau veiksminga. Reikėtų vengti naudoti gyvas vakcinas.

Specialios instrukcijos:

Gydymą gali atlikti tik gydytojai, turintys imunosupresinio gydymo po organų transplantacijos patirties ir galintys stebėti everolimuzo koncentraciją visame kraujyje.

Pacientams, kurių bazinė koncentracija yra 3 ng/ml ar didesnė, ūminio atmetimo (inkstų ir širdies) dažnis yra mažesnis nei pacientams, kurių bazinė koncentracija yra mažesnė nei 3 ng/ml.

Pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumas kartu vartojant stiprius CYP3A4 induktorius ir inhibitorius, pereinant prie kitų dozavimo formų ir (arba) jei ciklosporino dozė žymiai sumažėja, būtina stebėti everolimuzo koncentraciją kraujyje.

Everolimuzo koncentracija disperguojamosiose tabletėse yra šiek tiek mažesnė nei įprastinių tablečių.

Kadangi jis sąveikauja su everolimuzu, pastarojo koncentracija gali sumažėti, jei ciklosporino koncentracija žymiai sumažėja (bazinė koncentracija mažesnė nei 50 ng/ml).

Everolimuzo negalima vartoti ilgai kartu su visa ciklosporino doze. Ciklosporino dozė pradedama mažinti praėjus 1 mėnesiui po inkstų persodinimo, todėl pagerėja inkstų funkcija.

Rekomenduojama ciklosporino koncentracija (2 val. po vartojimo): 0-4 savaites - 1000-1400 ng/ml; 5-8 savaites - 700-900 ng/ml; 9-12 savaičių - 550-650 ng/ml; 13-52 sav. - 350-450 ng/ml. Šiuo atveju bazinė ciklosporino koncentracija turi būti (ng/ml): 1 mėn. - 125-353; 3 mėn. - 46-216; 6 mėn. - 22-142; 12 mėn. - 33-89.

Labai svarbu (į ankstyvas laikotarpis po transplantacijos), kad everolimuzo ir ciklosporino koncentracijos nenukristų žemiau terapinio diapazono, kad būtų sumažinta nesėkmės rizika. Prieš mažinant ciklosporino dozę, reikia išsiaiškinti, kad pastovi everolimuzo koncentracija yra 3 ng/ml ar daugiau.

Duomenų apie everolimuzo vartojimą, kai bazinė ciklosporino koncentracija yra mažesnė nei 50 ng/ml arba palaikomoji ciklosporino koncentracija mažesnė nei 350 ng/ml, yra nedaug.

Jei pacientas netoleruoja ciklosporino dozės mažinimo, vėlesnį everolimuzo vartojimą reikia persvarstyti.

Pacientams po širdies persodinimo palaikomojoje fazėje ciklosporino dozę reikia sumažinti, kad pagerėtų inkstų funkcija.

Jei pablogėja inkstų funkcija arba kreatinino klirensas mažesnis nei 60 ml/min., būtina koreguoti gydymo režimą. Ciklosporino dozė nustatoma pagal jo bazinę koncentraciją.

Persodinus širdį, duomenų apie everolimuzo vartojimą, kai bazinė ciklosporino koncentracija yra mažesnė nei 175 ng/ml per pirmuosius 3 mėnesius, yra nedaug; mažiau nei 135 ng/ml – 6 mėn.; mažiau nei 100 ng/ml – po 6 mėn.

Everolimuzas vartojamas kartu su ciklosporinu mikroemulsijos, baziliksimabo ir gliukokortikosteroidų pavidalu.

Everolimuzo koncentraciją kraujyje reikia stebėti vartojant kartu su CYP3A4 induktoriais ar inhibitoriais ir juos nutraukus.

Gydymo metu pacientai turi būti stebimi, siekiant nustatyti odos neoplazmas; būtina kuo labiau sumažinti UV spindulių poveikį, saulės šviesa, naudokite tinkamus kremai nuo saulės. Odos neoplazmų rizika labiau susijusi su imunosupresijos trukme ir intensyvumu, o ne su konkretaus vaisto vartojimu. Pernelyg didelis imuniteto slopinimas skatina infekcijų, ypač oportunistinių, vystymąsi. Yra pranešimų apie mirtinas infekcijas ir sepsį.

Profilaktika rekomenduojama 3 mėnesius po transplantacijos. citomegalovirusinė infekcija(pacientams, kuriems yra padidėjusi infekcijos rizika).

Vartojimas kartu everolimuzas su ciklosporinu (mikroemulsija) padidina cholesterolio ir TG koncentraciją serume, todėl gali prireikti tinkamo gydymo. Pacientus reikia stebėti dėl hiperlipidemijos ir, jei reikia, gydyti lipidų kiekį mažinančiais vaistais ir paskirti tinkamą dietą.

Jei skiriant imunosupresinius vaistus nustatoma hiperlipidemija, reikia įvertinti rizikos ir naudos santykį.

Pacientams, kuriems yra sunki refrakterinė hiperlipidemija, reikia įvertinti tolesnio everolimuzo vartojimo rizikos ir naudos santykį. Pacientus, vartojančius HMG-CoA reduktazės inhibitorius ir (arba) fibratus, reikia stebėti dėl minėtų vaistų sukeliamų nepageidaujamų reiškinių.

Atsargiai reikia vartoti kartu su kitais vaistais, kurie neigiamai veikia inkstų funkciją. Duomenų apie everolimuzo vartojimą vaikams, kuriems persodintas inkstas, yra nedaug.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti bazinę everolimuzo koncentraciją kraujyje.

Instrukcijos

L04AA18 (Everolimuzas)
L01XE10 (Everolimuzas)

Prieš pradėdami vartoti EVEROLIMUS, pasitarkite su gydytoju. Šios naudojimo instrukcijos skirtos tik informaciniams tikslams. Norėdami gauti daugiau pilna informacijaŽiūrėkite gamintojo instrukcijas.

Klinikinės ir farmakologinės grupės

14.015 (Imunosupresinis vaistas)
22.011 (vaistas nuo naviko. Baltymų tirozino kinazės inhibitorius)

farmakologinis poveikis

Imunosupresantas, proliferacinio signalo inhibitorius. Imunosupresinis poveikis atsiranda dėl antigeno aktyvuotų T ląstelių proliferacijos slopinimo ir atitinkamai klonų išsiplėtimo, kurį sukelia specifiniai T ląstelių interleukinai, pavyzdžiui, interleukinas-2 ir interleukinas-15. Everolimuzas slopina tarpląstelinį signalizacijos kelią, kuris paprastai sukelia ląstelių proliferaciją, kurią sukelia šių T ląstelių augimo faktorių prisijungimas prie atitinkamų receptorių. Šio signalo blokavimas everolimuzu sustabdo ląstelių dalijimąsi ląstelių ciklo G1 stadijoje.

Molekuliniu lygmeniu everolimuzas sudaro kompleksą su citoplazmos baltymu FKBP-12. Vartojant everolimuzo, slopinamas augimo faktoriaus stimuliuojamas p70 S6 kinazės fosforilinimas. Kadangi p70 S6 kinazės fosforilinimą kontroliuoja FRAP (vadinamas m-TOR), šie duomenys rodo, kad everolimuzo-PKBP-12 kompleksas jungiasi prie FRAP. FRAP yra pagrindinis reguliuojantis baltymas, kuris kontroliuoja ląstelių metabolizmą, augimą ir dauginimąsi; FRAP funkcijos sutrikimas paaiškina everolimuzo sukeltą ląstelių ciklo sustabdymą. Taigi everolimuzo veikimo mechanizmas skiriasi nuo ciklosporino. Ikiklinikiniuose alotransplantacijos modeliuose buvo įrodyta, kad everolimuzo derinys su veiksmingesniu nei bet kuriuo iš jų atskirai.

Be poveikio T ląstelėms, everolimuzas slopina ir hematopoetinių, ir nehematopoetinių ląstelių (pvz., lygiųjų raumenų ląstelių) augimo faktoriaus skatinamą proliferaciją. Lėtinio atmetimo patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka augimo faktoriaus skatinamas kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija, kurią sukelia endotelio ląstelių pažeidimas ir dėl kurios susidaro neointima.

Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad žiurkėms, turinčioms aortos transplantatą, slopinamas neointimalio formavimasis.

Farmakokinetika

Išgėrus, Cmax pasiekiama per 1-2 valandas Pacientų, kuriems atlikta transplantacija, everolimuzo koncentracija kraujyje yra proporcinga dozei, kai dozė yra nuo 0,25 mg iki 15 mg.

Everolimuzo koncentracijos kraujyje ir koncentracijos plazmoje santykis svyruoja nuo 17% iki 73% ir priklauso nuo koncentracijos verčių, svyruojančių nuo 5 iki 5000 ng/ml. Sveikiems savanoriams ir pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, prie plazmos baltymų prisijungia maždaug 74%. Vd galutinėje fazėje pacientams po inkstų transplantacijos, kuriems taikoma palaikomoji terapija, yra 342±107 l.

Everolimuzas yra CYP3A4 ir P-glikoproteino substratas. Pagrindiniai metabolizmo būdai, nustatyti žmonėms, buvo monohidroksilinimas ir O-dealkilinimas. Du pagrindiniai metabolitai susidaro hidrolizuojant cikliniam laktonui. Nė vienas iš jų neturi reikšmingo imunosupresinio aktyvumo. Everolimuzo daugiausia randama sisteminėje kraujotakoje.

Sušvirkštus vieną radioaktyviai pažymėto everolimuzo dozę ciklosporiną vartojantiems pacientams po transplantacijos, didžioji dalis (80 %) radioaktyvumo buvo aptikta išmatose, o nedidelis kiekis (5 %) pasišalino su šlapimu. Nepakitusios medžiagos nebuvo aptikta nei šlapime, nei išmatose.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasė pagal Child-Pugh), everolimuzo AUC padidėjo. AUC teigiamai koreliavo su bilirubino koncentracija serume ir protrombino laiko padidėjimu bei neigiamai koreliavo su albumino koncentracija serume. Jei bilirubino koncentracija buvo > 34 µmol/L, protrombino laikas buvo > 1,3 INR (pailgėjimas > 4 sek.) ir (arba) albumino koncentracija buvo

Everolimuzo klirensas padidėjo tiesinė priklausomybė nuo paciento amžiaus (nuo 1 iki 16 metų), kūno paviršiaus ploto (0,49-1,92 m2) ir kūno svorio (11-77 kg). Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, klirensas buvo 10,2±3,0 l/h/m2, T1/2 – 30±11 val.

Inkstų ir širdies recipientų organizme per 6 mėnesius po transplantacijos buvo nustatytas ryšys tarp bazinės everolimuzo koncentracijos ir biopsija patvirtinto ūminio atmetimo ir trombocitopenijos dažnio.

Inkstų transplantacijaC0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Jokio atmetimo
68%
81%
86%
81%
91%
Trombocitopenija (10 proc.
9%
7%
14%
17%
Širdies transplantacijaC0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Jokio atmetimo
65%
69%
80%
85%
85%
Trombocitopenija (5 proc.
5%
6%
8%
9%

EVEROLIMUSAS: DOZAVIMAS

Vartojamas per burną.

Rekomenduojama pradinė vaisto dozė suaugusiems pacientams, kuriems persodintas inkstas ir širdis, yra 0,75 mg 2 kartus per parą. Taikyti reikia kuo greičiau po transplantacijos. Paros dozė padalijama į 2 dozes ir geriama visada su maistu arba visada be jo. Vartojamas kartu su ciklosporinu specialioje dozavimo forma. Gali prireikti koreguoti everolimuzo dozavimo režimą, atsižvelgiant į pasiektą koncentraciją plazmoje, toleravimą, individualų atsaką į gydymą, kartu pasikeitusius vaistų terapija ir klinikinė situacija. Dozavimo režimas gali būti koreguojamas kas 4-5 dienas.

Biopsija patvirtinto ūminio atmetimo dažnis juodaodžiams buvo didesnis nei kitų.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti bazinę everolimuzo koncentraciją kraujyje. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (A arba B klasė pagal Child-Pugh), dozę reikia sumažinti maždaug 2 kartus už vidutinę dozę, jei yra dviejų iš šių veiksnių derinys: bilirubinas >34 µmol/l. > 2 mg/dl), albuminas 1,3 INR (pailgėjimas > 4 sek.). Tolesnis dozės titravimas atliekamas kontroliuojant everolimuzo koncentraciją kraujo plazmoje.

Vaistų sąveika

Everolimuzo absorbciją ir tolesnį eliminaciją gali paveikti vaistai, kurie sąveikauja su CYP3A4 ir (arba) P-glikoproteinu. Everolimuzo kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ar induktoriais vartoti nerekomenduojama. P-glikoproteino inhibitoriai gali sumažinti everolimuzo išsiskyrimą iš žarnyno ląstelių ir padidinti everolimuzo koncentraciją serume. In vitro everolimuzas buvo konkurencinis CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorius, todėl galėjo padidėti šių fermentų pašalinamų vaistų koncentracija plazmoje.

Everolimuzo biologinis prieinamumas reikšmingai padidėjo, kai kartu buvo vartojamas ciklosporinas (CYP3A4/P-glikoproteino inhibitorius).

Studijuojant vaistų sąveika Sveikiems savanoriams, kurie anksčiau buvo vartoję kartotines rifampicino (CYP3A4 induktoriaus) dozes, vėliau pavartojus vieną everolimuzo dozę, everolimuzo klirensas padidėjo beveik 3 kartus, Cmax sumažėjo 58 %, o AUC – 63 %. šis derinys nerekomenduojamas).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 ir P-glikoproteino inhibitoriai gali padidinti everolimuzo koncentraciją kraujyje, įskaitant. priešgrybeliniai agentai: flukonazolas; makrolidų grupės antibiotikai (eritromicinas); kalcio kanalų blokatoriai (verapamilis, nikardipinas, diltiazemas); proteazės inhibitoriai (nelfinaviras, indinaviras, amprenaviras).

CYP3A4 induktoriai gali pagreitinti everolimuzo metabolizmą ir sumažinti everolimuzo koncentraciją kraujyje, įskaitant. jonažolės, prieštraukuliniai vaistai (karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas); vaistai nuo ŽIV (efavirenzas, nevirapinas).

Greipfrutų ir greipfrutų sultys turi įtakos CYP izofermentų ir P-glikoproteino aktyvumui, todėl vartojant everolimuzo, šių sulčių reikia vengti.

Kadangi imunosupresiniai vaistai gali paveikti atsaką į vakcinaciją, gydymo everolimuzu metu vakcinacija gali būti mažiau veiksminga.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Duomenų apie vartojimą nėštumo metu nėra. Everolimuzo nėštumo metu vartoti negalima, nebent laukiama nauda motinai yra didesnė už galimą pavojų vaisiui.

Nežinoma, ar everolimuzo patenka į moters pieną. Jei everolimuzo būtina vartoti žindymo laikotarpiu, reikia nuspręsti dėl maitinimo krūtimi nutraukimo.

Eksperimentiniai tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant embriotoksiškumą ir toksinį poveikį vaisiui. Nežinoma, ar yra galimas pavojus žmonėms. Įrodyta, kad everolimuzas ir (arba) jo metabolitai greitai prasiskverbė į žindančių žiurkių pieną.

EVEROLIMUS: ŠALUTINIS POVEIKIS

Iš kraujodaros ir limfinės sistemos: labai dažnai - leukopenija; dažnai - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombozinė trombocitopeninė purpura/hemolizinis ureminis sindromas; kartais – hemolizė.

Iš endokrininės sistemos: kartais - vyrų hipogonadizmas (sumažėjęs testosterono kiekis, padidėjęs LH kiekis).

Iš metabolizmo pusės: labai dažnai - hipercholesterolemija, hiperlipidemija; dažnai - hipertrigliceridemija.

Iš širdies ir kraujagyslių sistemos: dažnai - padidėjęs kraujospūdis, limfocelė, venų trombozė.

Iš kvėpavimo sistemos: dažnai - pneumonija; kartais – pneumonitas.

Iš virškinimo sistemos: dažnai - pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas; kartais - hepatitas, kepenų funkcijos sutrikimas, gelta, padidėjęs ALT, AST, GGT.

Iš odos ir poodinio audinio: dažnai - angioedema, spuogai, chirurginės žaizdos komplikacijos; kartais – bėrimas.

Iš raumenų ir kaulų sistemos: kartais - mialgija.

Iš šlapimo sistemos: dažnai - šlapimo takų infekcijos; kartais - inkstų kanalėlių nekrozė, pielonefritas.

Kita: dažnai - patinimas, skausmas, virusinės, bakterinės ir grybelinės infekcijos, sepsis; kartais – žaizdos infekcija.

Kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kurių metu pacientai buvo stebimi mažiausiai vienerius metus, 1,4 % atvejų, kai everolimuzas buvo vartojamas kartu su kitais imunosupresantais, pasireiškė limfomos arba limfoproliferacinė liga; piktybiniai odos navikai (1,3%); kitų rūšių piktybiniai navikai (1,2 proc.).

Indikacijos

Inksto ir širdies transplantacijos atmetimo prevencija suaugusiems recipientams, kurių imuninė rizika yra maža ir vidutinė, kuriems taikomas pagrindinis imunosupresinis gydymas (ciklosporinu ir kortikosteroidais).

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas everolimuzui, sirolimuzui.

Specialios instrukcijos

Gydymo metu rekomenduojama reguliariai stebėti inkstų funkciją. Jei kreatinino koncentracija serume padidėja, reikia apsvarstyti imunosupresinio gydymo režimo koregavimo klausimą, ypač sumažinti ciklosporino dozę. Reikia būti atsargiems naudojant kitus vaistai kurie gali sutrikdyti inkstų funkciją.

Nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, ritonaviru) ir induktoriais (pvz., rifampicinu, rifabutinu), nebent laukiama tokio gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką. Rekomenduojama stebėti everolimuzo koncentraciją visame kraujyje vartojant kartu su CYP3A4 induktoriais ar inhibitoriais ir juos nutraukus.

Everolimuzo poveikis pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, rekomenduojama atidžiai stebėti everolimuzo koncentraciją plazmoje.

Pacientams, gydomiems imunosupresantais, įskaitant everolimuzą, yra didesnė limfomų ir kitų piktybinių navikų, ypač odos, atsiradimo rizika. Pacientus reikia reguliariai stebėti, ar nėra odos pažeidimų, ir rekomenduoti, kad poveikis būtų kuo mažesnis Ultravioletinė radiacija būti saulės spinduliams ir naudoti tinkamą apsaugos nuo saulės priemonę.

Atsargiai vartoti pacientams, sergantiems hiperlipidemija. Gydymo metu reikia stebėti cholesterolio ir trigliceridų kiekį kraujyje.

Pernelyg didelis imuniteto slopinimas skatina infekcijų (įskaitant oportunistines) vystymąsi. Yra pranešimų apie mirtinas infekcijas ir sepsį.

Pacientams, vartojantiems HMG-CoA reduktazės inhibitorius, reikia klinikinio stebėjimo, kad būtų laiku nustatyta rabdomiolizės.

Gydymo everolimuzu metu negalima naudoti gyvų vakcinų.

Everolimusas yra a chemikalai kovoti su piktybinių navikų vystymusi.

Išleidimo formos, sudėtis ir pakuotė

Everolimus tiekiamas tablečių pavidalu su skirtingomis veikliosios medžiagos kiekybinėmis sudėtimis: 2,5 mg, 5 mg ir 10 mg.

Vaistas žinomas prekės ženklu "Afinitor", kurio veiklioji medžiaga yra everolimuzas.

Tabletės supakuotos į kartonines dėžutes po 3, 6 arba 9 lizdines plokšteles, kuriose yra 10 baltų arba gelsvų (kreminių) atspalvių tablečių.

Afinitor tabletės yra pailgos, plokščios. Vienoje tabletės pusėje yra įspaudas „NBR“.

Antroji pusė yra kiekybinio everolimuzo kiekio identifikavimo ženklas:

• 2,5 mg tabletės yra išgraviruotos „LCL“;
• 5 mg tabletės yra išgraviruotos „5“;
• Ant 10 mg tabletės išgraviruota „UHE“.

Be everolimuzo, skirtingos veikliosios medžiagos turinčiose tabletėse yra pagalbinių medžiagų:

• džiovinta laktozė – nuo ​​71,875 mg (1 dalis) iki 287,5 mg (4 dalys);
• krospovidonas - nuo 25 mg iki 100 mg (proporcijos 1:4 išlaikomos);
• magnio stearino – nuo ​​0,625 mg iki 2,5 mg (tos pačios proporcijos);
• hipromeliozė (proporcinga) – 22,5 mg – 90 mg;
• tolueno darinys, pakeitus du vandenilio atomus benzeno žiede butilo radikalu ir hidrokso grupe – 0,055 mg – 0,22 mg;
• laktozė kristalinio monohidrato pavidalu – 2,45 mg – 9,8 mg.

Gamintojas

Visų vaistų, kurių sudėtyje yra everolimuzo (Afinitor ir Certican), gamintoja yra Šveicarijos farmacijos įmonė Novartis Pharma AG.

Naudojimo indikacijos

Esant mažam efektyvumui terapiniai agentai gydant daugelį formų piktybiniai navikai pacientams, kuriems yra metastazių į kitus organus arba jų nėra, skiriami vaistai su everolimuzu.

Praktika rodo vaisto veiksmingumą gydant neuroendokrininio pobūdžio piktybinius navikus virškinimo sistemoje ir organuose.

Po kontakto hormoniniai vaistai veiksmingai paveikti piktybinių ląstelių everolimuzo kartu su aromatazės inhibitoriumi. Vaistas geriausiai tinka nuo hormonų priklausomai formai pacientams po menopauzės.

Jei nėra skubių indikacijų chirurginei inkstų angiomiolipomos rezekcijai, everolimuzas įtraukiamas į gydymo schemą, jei inkstų angiomiolipoma yra susijusi su gumbų skleroze. Gumbų sklerozė taip pat yra indikacija everolimuzui diagnozuoti subependiminių milžiniškų ląstelių astrocitomas.

Privalomos everolimuzo vartojimo sąlygos pastarasis atvejis- amžius ne mažesnis kaip 3 metai ir nėra galimybės chirurgiškai pašalinti naviko.

Kontraindikacijos

Vaistai su everolimuzu nenaudojami subependiminei milžiniškų ląstelių astrocitomai su kepenų apkrova pagal Child-Pugh klasifikaciją 5-15 balų (A, B ir C) 3-18 metų pacientams.

Vyresniems nei 18 metų pacientams everolimuzo preparatai netinka, kai pagal Child-Pugh klasifikaciją yra 10–15 balų kepenų funkcijos sutrikimas. Amžiaus apribojimai, skirti naudoti everolimuzą, yra jaunesniojo ikimokyklinio amžiaus (darželio) laikotarpis, kai milžiniškų ląstelių astrocitomos yra subependiminės.

Nesant subependiminių milžiniškų ląstelių astrocitomų, everolimuzo turinčių vaistų negalima skirti jaunesniems nei 18 metų pacientams.

Everolimuzo negalima skirti nėštumo ir žindymo laikotarpiu. Jei nustatomas individualus netoleravimas ne tik everolimuzui, bet ir bet kuriam rapamicino dariniui. Universali kontraindikacija yra paciento padidėjęs jautrumas pagalbinėms vaisto medžiagoms, kad everolimuzas būtų geriau absorbuojamas.

Everolimuzo veikimo mechanizmas

Everolimuzas yra baltymo tirozino kinazės inhibitorius, turintis imunosupresinį poveikį piktybinių ląstelių dauginimuisi.

Netiesioginis proliferacijos slopinimas yra susijęs su pradiniu poveikiu T-limfocitus surišančiam antigenui. Be to, specifiniai T limfocitai (interleukinas-2 ir interleukinas-15) slopina proliferaciją, o tai sustabdo klonų plėtimąsi.

Reakcijų slopinimas taip pat susijęs su proliferacijos mechanizmo signalo perdavimo ląstelėje metodu, blokuojančiu atitinkamus receptorius. Proliferacija sustoja tarpfazės stadijoje, presintetiniu laikotarpiu G1.

Everolimuzo veikimo mechanizmo molekulinis lygis yra susijęs su everolimuzo ir baltymo FKBP-12 komplekso susidarymu. Minėtas baltymas yra lokalizuotas ląstelių citoplazmoje. Everolimuzo poveikis yra susijęs su p70 S6 kinazės fermento ATP gamybos reakcijos slopinimu.

Savo ruožtu p70 S6 kinazė susidaro dėl fermentinės reakcijos, dalyvaujant m-TOR baltymui. Dėl šios priežasties pradinis proliferacijos reakcijų slopinimas yra susijęs su m-TOR baltymo aktyvumo blokavimu.

Nors everolimuzo veikimo mechanizmas skiriasi nuo panašaus veiksmingumo ciklosporino farmakodinamikos, abiejų vaistų vartojimas kartu turi patikimesnį poveikį paveiktų ląstelių proliferacijai, o tai buvo įrodyta alotransplantacijos modeliuose.

Be T-limfocitų proliferacijos kelio, buvo atskleistas everolimuzo poveikis ląstelėms, nesusijusioms su kraujodaros procesais (lygiųjų raumenų ląstelėms). Vidaus organai). Neointimos pažeidimo srityje rastų buvusių endotelio ląstelių lėtinio atmetimo patogenezė paaiškinama ir proliferaciniais pokyčiais.

Fibroblastai, endotelio ląstelės, kraujagyslių miocitai ir naviko ląstelės yra jautrios everolimuzo poveikiui augimo faktoriui proliferacijos metu.

Inkstų vėžiu sergantiems pacientams, kuriems buvo atliktas m-TOR baltymo slopinimas naudojant everolimuzą, mirties išvengta 67 iš 100 atvejų, o tai patvirtina reikšmingumo laipsnis naudojant Stjudento t lentelę.

Po everolimuzo vartojimo 5 mėnesius šių vėžio formų liga neprogresavo. Daugiau nei trečdaliui pacientų po everolimuzo vartojimo progresavo vėžinis navikas išbuvo 6 mėnesius.

Naudojimo instrukcijos

Everolimusas geriamas po 1 tabletę per dieną, geriau ryte (nevalgius arba po valgio be lipidų).

Tabletės vartojimą reikia užbaigti užgeriant šaltu išgrynintu vandeniu. Draudžiama vartoti tabletę kramtant, traiškant ar kitaip pažeidžiant jos vientisumą.

Jei pacientas fiziškai negali išgerti tabletės, ji dedama į stiklinę saltas vanduo, gerai ištirpinkite ir išgerkite. Išgėrus everolimuzo tirpalą, į stiklinę supilkite vandenį ir išgerkite, nešdamiesi su savimi likusią veikliąją medžiagą ir pateikdami norimą tirpalo koncentraciją, tinkamą rezorbcijai skrandyje.

Everolimuzo gydymo režimas yra individualus: vaisto vartojimas nutraukiamas išnykus klinikiniai simptomai arba prastos tolerancijos toksiškumui požymių atsiradimas.

Daugeliui vėžio atvejų įprastinė paros dozė yra 10 mg, vartojama vieną kartą. Jei išsivysto sunkios toksinės reakcijos, everolimuzo dozė sumažinama 2 kartus arba tolesnis vaisto vartojimas nutraukiamas.

Pacientams, sergantiems subependimine milžiniškų ląstelių astrocitoma, dozė apskaičiuojama pradedant nuo 4,5 mg/m2. Kūno paviršius apskaičiuojamas pagal Dubois formulę.

Nesant toksinių reakcijų, everolimuzo koncentracija kraujyje nustatoma praėjus 2 savaitėms po pirmosios dozės. Koncentracija neturi viršyti 15 ng/ml, bet neturi būti mažesnė nei 3 ng/ml. Kai everolimuzo koncentracija yra mažesnė nei 3 ng/ml, vaisto dozė didinama.

Šalutiniai poveikiai

Šis vaistas turi šalutinį poveikį beveik visiems funkcines sistemas kūnas. Pasireiškimo laipsnis šalutinis poveikis turi įvertinti gydantis gydytojas ir nedelsiant pakoreguoti gydymo režimą.

Perdozavimas

Nors nebuvo pranešta apie perdozavimo atvejus, gydymas po everolimuzo perdozavimo turi būti skirtas perdozavimo simptomams pašalinti. Everolimuzo dozę, neviršijančią 70 mg per parą, organizmas gerai toleruoja.

Specialios instrukcijos

Gydymo laikotarpiu nuolat stebima inkstų funkcija. Jei paciento šlapime nustatoma didelė paros kreatinino koncentracija, gydymo režimas koreguojamas mažinant ciklosporino dozę.

Kasdien stebint šlapimo analizę, stebimas rapamicino darinio vartojimo stabilumas.

Suderinamumas

Reikėtų pažymėti, kad vakcinacija vartojant everolimuzą yra nepageidautina dėl sumažėjusio procedūros veiksmingumo.

AIDS gydyti skirti vaistai (nevirapinas, efavirenzas) yra nesuderinami su tuo pačiu everolimuzo vartojimu. Kai kurios fitoterapinės medžiagos (jonažolė) gali sumažinti veikliosios medžiagos koncentraciją.

Priešingas poveikis pastebimas vartojant kalcio kanalų blokatorius (nikardipiną), priešgrybelinius vaistus (flukonazolą), makrolidinius antibiotikus (azitromiciną) ir proteazės inhibitorius (amprenavirą).

UŽEIGA: Everolimuzas

Gamintojas: Novartis Pharma Stein AG

Anatominė-terapinė-cheminė klasifikacija: Everolimuzas

Registracijos numeris Kazachstano Respublikoje: Nr.RK-LS-5Nr.019539

Registracijos laikotarpis: 10.10.2017 - 10.10.2022

Instrukcijos

Prekinis pavadinimas

Afinitor ®

Tarptautinis nepatentuotas pavadinimas

Everolimuzas

Dozavimo forma

5 mg ir 10 mg tabletės

Junginys

Vienoje tabletėje yra

veiklioji medžiaga - everolimuzo 5 mg arba 10 mg,

Pagalbinės medžiagos: bevandenė laktozė, krospovidonas, hidroksipropilmetilceliuliozė, laktozės monohidratas, magnio stearatas, butilintas hidroksitoluenas (BHT).

apibūdinimas

Tabletės yra baltos arba šiek tiek gelsvos spalvos, pailgos, nuožulniais kraštais, be vagelės, vienoje pusėje išgraviruotas „NVR“ ir „5“ (5 mg dozei) arba „UHE“ (dozavimui). 10 mg) kitoje pusėje.

Farmakoterapinė grupė

Priešnavikiniai vaistai. Priešnavikiniai vaistai yra skirtingi. Baltymų kinazės inhibitoriai. Everolimuzas.

ATX kodas L01XE10

Farmakologinės savybės

Farmakokinetika

Siurbimas

Vartojant Afinitor® pacientams, sergantiems pažengusiais solidiniais navikais, everolimuzo koncentracija pasiekia didžiausia vertė 1–2 valandas po 5–70 mg dozės vartojimo nevalgius arba su nedideliu kiekiu neriebaus maisto.

Vartojant vaistą per parą, Cmax kinta proporcingai dozei nuo 5 iki 10 mg. Vartojant vienkartines 20 mg ar didesnes everolimuzo dozes, Cmax padidėja mažiau nei proporcingai dozei, tačiau plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) didėja proporcingai dozei, kai dozė yra nuo 5 mg. iki 70 mg vaisto.

Maisto įtaka

U sveikų žmonių maistas su didelis kiekis riebalai sumažino everolimuzo 10 mg sisteminę ekspoziciją (remiantis AUC) 22 %, o didžiausią koncentraciją plazmoje Cmax – 54 %. Maistas su mažas turinys riebalų AUC sumažėjo 32%, o Cmax – 42%. Tačiau valgymas neturėjo jokio poveikio reikšmingas poveikis koncentracijos fazės metu po absorbcijos.

Paskirstymas

Everolimuzo kraujo ir plazmos santykis, priklausomai nuo koncentracijos nuo 5 iki 5000 ng/ml, svyruoja nuo 17% iki 73%. Everolimuzo kiekis plazmoje yra maždaug 20 % bendros koncentracijos kraujyje, kuri stebima vėžiu sergantiems pacientams, vartojantiems Afinitor® 10 mg per parą. Tiek sveikų savanorių, tiek pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, plazmos baltymų jungiasi maždaug 74 %.

Eksperimentiniais tyrimais su gyvūnais buvo įrodyta, kad suleidus į veną everolimuzo pralaidumas per hematoencefalinį barjerą (BBB) ​​priklauso nuo dozės netiesiškai, o tai rodo kraujo ir smegenų barjero siurblio prisotinimą, kuris užtikrina, kad vaistas iš kraujo patenka į smegenų audinį. Everolimuzo prasiskverbimas per BBB taip pat buvo įrodytas gyvūnams, kai vaistas buvo vartojamas per burną.

Metabolizmas

Everolimuzas yra CYP3A4 ir P-glikoproteino (PgP) substratas. Išgertas everolimuzas yra pagrindinis žmogaus kraujyje cirkuliuojantis komponentas. Žmogaus kraujyje buvo aptikti šeši pagrindiniai everolimuzo metabolitai, įskaitant tris monohidroksilintus metabolitus, du hidroksilintus produktus ir everolimuzo fosfatidilcholino konjugatą. Šie metabolitai taip pat buvo aptikti atliekant toksiškumo tyrimus su gyvūnais. Šių metabolitų aktyvumas buvo beveik 100 kartų mažesnis nei everolimuzo. Taigi everolimuzas vaidina pagrindinį vaidmenį bendrame farmakologiniame veikloje.

Pašalinimas

Specifinių vaistų eliminacijos tyrimų su vėžiu sergančiais pacientais neatlikta, tačiau yra duomenų iš tyrimų su pacientais, kuriems persodinta transplantacija. Išgėrus vieną radioaktyviai pažymėto everolimuzo dozę kartu su ciklosporinu, 80 % radioaktyvumo pasišalino su išmatomis ir 5 % su šlapimu. Pirminės medžiagos išmatose ar šlapime neaptikta.

Vidutinis everolimuzo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 30 valandų.

Pastovios apykaitos farmakokinetika

Paskyrus Afinitor® pacientams, sergantiems pažengusiais solidiniais navikais, pastovi AUC0-τ vertė buvo proporcinga dozei, kai paros dozė yra nuo 5 iki 10 mg. Pusiausvyros būsena buvo pasiekta per 2 savaites. Cmax vertė yra proporcinga dozei nuo 5 iki 10 mg. Tmax reikšmė stebima praėjus 1-2 valandoms po dozės išgėrimo. AUC0-τ vertė ir mažiausia koncentracija prieš dozę buvo reikšmingai koreliuojama paros norma everolimuzas.

Specialios pacientų grupės

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vidutinis everolimuzo AUC 8 tiriamiesiems, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasė pagal Child-Pugh), buvo du kartus didesnis nei 8 asmenų, kurių kepenų funkcija normali.

34 žmonės su įvairūs sutrikimai kepenų funkcija, sisteminė vaistų ekspozicija (AUC(0-inf)) padidėjo 1,6, 3,3 ir 3,6 karto, kai yra nedidelis (Child-Pugh A klasė), vidutinis (Child-Pugh B klasė) ir sunkus (Child-Pugh klasė). Pugh klasė C) Child-Pugh skalė) kepenų funkcijos sutrikimo laipsniai, atitinkamai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems pažengusiais solidiniais navikais, reikšmingo kreatinino klirenso (25-178 ml/min.) poveikio everolimuzo CL/F reikšmei nebuvo. Inkstų funkcijos sutrikimas po transplantacijos (kreatinino klirenso intervalas 11-107 ml/min.) neturėjo įtakos everolimuzo farmakokinetikai pacientams, kuriems persodintas.

Senyviems pacientams

Vėžiu sergančių pacientų farmakokinetikos metu reikšmingo amžiaus (27-85 metų) poveikio everolimuzo klirensui nenustatyta.

Etniškumas

Everolimuzo geriamojo klirensas (CL/F) yra panašus vėžiu sergančių pacientų tarp Japonijos pacientų ir pacientų Kaukazo su ta pačia kepenų funkcija. Remiantis populiacijos farmakokinetikos analize, išgerto everolimuzo (CL/F) klirensas juodaodžių pacientų organizme yra vidutiniškai 20 % didesnis nei pacientų, kuriems persodintas baltaodžiai.

Farmakodinamika

Veiksmo mechanizmas

Everolimuzas yra selektyvus mTOR (žinduolių rapamicino taikinys) inhibitorius. mTOR yra pagrindinė serino-treonino kinazė, kurios aktyvumas didėja daugelio rūšių vystymosi metu onkologinės ligos asmuo.

Everolimuzas prisijungia prie tarpląstelinio baltymo FKBP-12, sudarydamas kompleksą, kuris slopina 1mTOR komplekso (mTORC1) aktyvumą. mTORC1 signalizacijos kelio slopinimas trukdo transliacijai ir baltymų sintezei, nes sumažina ribosomų baltymų kinazės S6 (S6K1) ir eukariotų iniciacijos faktoriaus 4E surišančio baltymo (4EBP-1), kurie reguliuoja baltymų, dalyvaujančių ląstelių ciklas, angiogenezė ir glikolizė, o tai dar labiau slopina naviko augimą ir mažina kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF), kuris sustiprina naviko angiogenezės procesus, ekspresiją. Everolimuzas yra stiprus naviko ląstelių, endotelio ląstelių, fibroblastų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių augimo ir dauginimosi inhibitorius ir mažina glikolizę kietieji navikai in vitro Ir in vivo.

Naudojimo indikacijos

hormonų receptoriams teigiamo progresavusio krūties vėžio kartu su aromatazės inhibitoriumi, po išankstinio hormonų terapija moterims po menopauzės

dažni neuroendokrininiai kasos navikai

pažengusi inkstų ląstelių karcinoma

ligonių, sergančių gumbų sklerozės kompleksu (TSC) ir inkstų angiomiolipoma, gydymas, kuriam nereikia nedelsiant chirurginė intervencija

pacientų, sergančių CTS ir subependimine milžiniškų ląstelių astrocitoma (SEGA), kuriai nereikia skubios chirurginės intervencijos, gydymas

Naudojimo instrukcijos ir dozės

Gydymą Afinitor turi griežtai skirti gydytojas, turintis priešnavikinio gydymo ir pacientų, sergančių TSC, gydymo patirties.

Praleidus dozę, nevartokite papildomos dozės, o gerkite įprastą kitą paskirtą dozę.

Afinitor® reikia gerti vieną kartą per dieną tuo pačiu metu, neatsižvelgiant į valgį.

Tabletės nuryjamos užsigeriant stikline vandens. Tablečių negalima kramtyti ar traiškyti. Jei pacientas negali nuryti tabletės, prieš pat vartojant vaistą, vaistą reikia visiškai ištirpinti stiklinėje vandens (apie 30 ml), švelniai maišant, kol tabletė (-ės) visiškai ištirps (maždaug 7 minutes). Tada stiklinę reikia nuplauti tokiu pat kiekiu vandens ir visą turinį išgerti, kad būtų išgerta visa vaisto dozė.

Dozavimas esant hormonų receptorių teigiamas išplitęs krūties vėžys, pažengęs neuroendokrininiai kasos navikai, inkstų vėžys, CTS su inkstų angiomiolipoma : Rekomenduojama Afinitor® dozė yra 10 mg, geriama kartą per parą.

Dozavimas CTS su subependiminė milžiniškų ląstelių astrocitoma (SEGA):

Norint pasiekti optimalų gydomąjį poveikį, gali prireikti atidžiai titruoti dozę. Nešiojami veiksmingos dozės parenkami pacientams individualiai. Kartu vartojamas gydymas nuo epilepsijos gali paveikti everolimuzo metabolizmą ir prisidėti prie skirtingų pacientų rezultatų skirtumo. Vartojimo būdas individualizuojamas pagal kūno paviršiaus plotą (BSA, m2), naudojant Dubois formulę, kur svoris (W) matuojamas kilogramais, o ūgis (H) – centimetrais:

PPT = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Rekomenduojama pradinė Afinitor® paros dozė pacientams, sergantiems TTS, kuriems pasireiškia SEGA, yra 4,5 mg/m2, suapvalinta iki artimiausios Afinitor® tablečių dozės. Remiantis farmakokinetiniu modeliavimu, pacientams nuo 1 iki 3 metų (neįskaitant) rekomenduojama skirti didesnę pradinę 7 mg/m2 dozę. Norėdami pasiekti norimą dozę, galite derinti skirtingų stiprumų tabletes.

Mažiausia everolimuzo koncentracija visame kraujyje turi būti įvertinta praėjus mažiausiai 1 savaitei nuo gydymo pradžios vyresnio amžiaus pacientams.< 3 лет и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать так, чтобы получить минимальные концентрации от 5 до 15 нг/мл. Для достижения оптимальной эффективности дозу можно увеличивать с учетом переносимости так, чтобы получить более высокую минимальную концентрацию в пределах целевого диапазона.

Dozavimo rekomendacijos vaikams, sergantiems SEGA, yra panašios į dozes suaugusiems pacientams, sergantiems SEGA, išskyrus 1–3 metų (neįskaitant) pacientus, ir dozes pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi.

SEGA kiekis turi būti nustatytas praėjus maždaug 3 mėnesiams nuo gydymo Afinitor® pradžios, vėliau dozę koreguojant, atsižvelgiant į SEGA tūrio pokyčius, atitinkančius mažiausią koncentraciją ir toleravimą.

Nustačius dozę, mažiausią koncentraciją reikia stebėti kas 3–6 mėnesius pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas pasikeitė, ir kas 6–12 mėnesių pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas stabilus visą gydymo laikotarpį.

Tęskite gydymą, kol pasieksite klinikinės naudos arba tol, kol atsiras nepriimtino toksiškumo požymių.

Praleidus dozę, pacientas neturėtų vartoti papildomos dozės, o gerti kitą dozę pagal planą.

Dozės koregavimas dėl nepageidaujamų reakcijų

Sunkių ar netoleruojamų nepageidaujamų reakcijų gydymui gali prireikti laikinai nutraukti gydymą (mažinant dozę arba be jo) arba nutraukti gydymą Afinitor®. Dėl 1 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dozės keisti paprastai nereikia. Jei reikia mažinti dozę, siūloma dozė turi būti maždaug 50 % mažesnė (5 mg per parą) nei anksčiau vartota paros dozė. Jei dozės sumažinamos žemiau mažiausios koncentracijos, reikia apsvarstyti galimybę vartoti kitą dieną.

1 lentelė

Afinitor dozės koregavimas ® ir rekomendacijas, kaip valdyti nepageidaujamas reakcijas į vaistus

Nepageidaujama reakcija vaistams	Sunkumas1
Neinfekcinis pneumonitas	2 laipsnis (simptomų, kurie neturi įtakos kasdieninei veiklai) 3 laipsnis (yra simptomų, turinčių įtakos kasdieninei veiklai, reikalinga deguonies terapija) 4 laipsnis (pastebimi gyvybei pavojingi simptomai, nurodyta papildoma ventiliacija)	Apsvarstykite galimybę nutraukti gydymą, atmesti infekciją ir apsvarstyti gydymą kortikosteroidais, kol simptomai pagerės< 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую kasdieninė dozė ne mažiau kaip 50 % (5 mg). Nutraukite vartojimą, jei simptomai nepagerėja per 4 savaites. Nustokite vartoti Afinitor, kol simptomai pagerės<1. Рассмотреть возможность возобновления приема препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50 % (5 мг). Если симптомы Степени 3 не проходят, следует отменить данный препарат.
Stomatitas	2 laipsnis (ryškūs stomatito simptomai, tačiau išsaugomos rijimo ir kramtymo funkcijos, normali mityba) 3 laipsnis (sunkūs stomatito simptomai, sutrinka rijimo ir kramtymo funkcijos) 4 laipsnis (simptomai, susiję su gyvybei pavojingomis pasekmėmis)	Tęskite Afinitor® vartojimą ta pačia doze. Jei pasikartoja 2 laipsnio stomatitas, nustokite vartoti vaistą, kol būklė pagerės.< 1. Laikinas vartojimo pertraukimas, kol būklė pagerės< 1. Tęskite vaisto vartojimą, sumažindami anksčiau vartotą paros dozę bent 50%. Nustokite vartoti Afinitor®.
Kitas nehematologinis toksiškumas (išskyrus metabolines sąlygas)	2 laipsnis 3 laipsnis 4 laipsnis	Jei toksiškumas yra toleruojamas, Jei toksiškumas tampa netoleruojamas, būtina laikinai nutraukti dozę, kol būklė pagerės<1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Jei pasikartoja 2 laipsnio toksiškumas, nutraukite Afinitor vartojimą, kol būklė pagerės iki laipsnio<1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Laikinai nutraukite dozę, kol būklė pagerės<1. Tęskite vaisto vartojimą, sumažindami anksčiau vartotą paros dozę bent 50%. Jei pasikartoja 3 laipsnio toksiškumas, Afinitor vartojimą reikia nutraukti. Nustokite vartoti Afinitor ir pradėkite tinkamą gydymą.
Metaboliniai reiškiniai (pvz., hiperglikemija, dislipidemija)	2 laipsnis 3 laipsnis 4 laipsnis	Dozės koreguoti nereikia. Laikinas dozės vartojimo nutraukimas. Tęskite vaisto vartojimą, sumažindami anksčiau vartotą paros dozę bent 50%. Nustokite vartoti Afinitor®
Trombocitopenija	2 laipsnis (<75, ≥ 50 x 109/л) 3 ir 4 laipsniai (<50 x 109/л)	Laikinas dozės vartojimo nutraukimas, kol būklė pagerės iki 1. Tęskite Afinitor® vartojimą ta pačia doze. Laikinas dozės vartojimo nutraukimas, kol būklė pagerės iki 1. Tęskite vaisto vartojimą, sumažindami anksčiau vartotą paros dozę bent 50%.
Neutropenija	2 laipsnis 3 laipsnis (<1, ≥0,5 x 109/л) 4 laipsnis (<0,5 x 109/л)	Dozės koreguoti nereikia. Laikinai nutraukite dozę, kol būklė pagerės iki 2 laipsnio (≥1 x 109/l). Tęskite vaisto vartojimą, sumažindami anksčiau vartotą paros dozę bent 50%.
Febrilinė neutropenija	3 laipsnis 4 laipsnis	Laikinai nutraukite dozę, kol būklė pagerės iki 2 laipsnio (≥1,25 x 109/l) ir nebebus karščiavimo. Tęskite vaisto vartojimą, sumažindami anksčiau vartotą paros dozę bent 50%. Nustokite vartoti Afinitor®.

Įvertinimų klasifikacija pagrįsta bendra terminija, naudojama Nacionalinio vėžio instituto nepageidaujamų reiškinių kriterijų 3.0 versijoje.

Terapinių vaistų stebėjimas

Pacientams, gydomiems nuo SEGA, terapinis everolimuzo koncentracijos kraujyje stebėjimas turi būti atliktas naudojant patvirtintą tyrimą. Mažiausią koncentraciją reikia įvertinti praėjus maždaug 2 savaitėms po pradinės dozės, po bet kokio vaisto dozės ar dozavimo formos pakeitimo, pradėjus arba pakeitus kartu vartoti CYP3A4 induktorių ar inhibitorių (žr. skyrius „Vaistų sąveika“ ir „Specialios instrukcijos“). arba pasikeitus kepenų funkcijai (Child-Pugh skalė). Vyresniems pacientams<3 лет минимальные концентрации должны контролироваться как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата.

Galimas terapinis everolimuzo koncentracijos kraujyje stebėjimas naudojant patvirtintą tyrimą. Ši galimybė svarstoma pacientams, gydomiems nuo inkstų angiomiolipomos, susijusios su TSC, kartu vartojant arba pakeitus CYP3A4 induktorių ar inhibitorių vartojimą (žr. skyrius „Vaistų sąveika“ ir „ Specialios instrukcijos“ arba po bet kokio kepenų funkcijos būklės pasikeitimo (Child-Pugh skalė).

Jei įmanoma, tą patį tyrimą reikia atlikti toje pačioje laboratorijoje, kad būtų galima stebėti terapinius vaistus gydymo laikotarpiu.

Dozavimas specialioms populiacijoms:

≤ amžiaus pacientai 18 metų

Duomenų apie Afinitor® vartojimą jaunesniems nei 1 metų vaikams, sergantiems TSC su SEGA, tyrimų nėra.

Klinikinių tyrimų rezultatai neparodė Afinitor® poveikio augimui ir vystymuisi brendimo metu.

Senyvi pacientai (≥65 metų)

Dozės koreguoti nereikia.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Dozės koreguoti nereikia.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Hormonų receptoriams teigiamas pažengęs krūties vėžys, pažengę kasos neuroendokrininiai navikai, pažengusi inkstų ląstelių karcinoma ir TSC su inkstų angiomiolipoma:

Nedidelis kepenų nepakankamumas (A klasė pagal Child-Pugh skalę) – rekomenduojama paros dozė yra 7,5 mg.

Vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (B klasė pagal Child-Pugh skalę) – rekomenduojama paros dozė yra 5 mg.

Sunkus kepenų nepakankamumas (C klasė pagal Child-Pugh skalę) – nerekomenduojama. Jei laukiama nauda yra didesnė už riziką, paros dozė neturi viršyti 2,5 mg.

Jei gydymo metu keičiasi paciento kepenų nepakankamumo klasė (Child-Pugh skalė), dozę būtina koreguoti.

KTS su SEGA:

Vyresni pacientai< 18 лет:

≥ 18 metų pacientai:

Lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (A klasė pagal Child-Pugh) – 75% dozės, apskaičiuotos pagal BSA (suapvalinta iki artimiausios dozės)

Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasė pagal Child-Pugh) – 25 % dozės, apskaičiuotos pagal BSA (suapvalinta iki artimiausios dozės)

Sunkus kepenų nepakankamumas (C klasė pagal Child-Pugh) – nerekomenduojama

Everolimuzo koncentraciją kraujyje reikia nustatyti praėjus maždaug 2 savaitėms nuo gydymo pradžios arba po bet kokių Child-Pugh klasės kepenų funkcijos sutrikimo pokyčių.

Šalutiniai poveikiai

Apsaugos profilio apžvalga

Saugumo profilis pagrįstas 2672 pacientų, gydytų Afinitor® 10 klinikinių tyrimų, įskaitant 5 atsitiktinių imčių, dvigubai aklus, placebu kontroliuojamus III fazės tyrimus ir 5 atvirus I ir II fazės tyrimus, susijusius su registruotais, duomenimis. indikacijos.

Remiantis suvestiniais duomenimis, dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥ 1/10) buvo (mažėjančio dažnio tvarka): stomatitas, odos išbėrimas, nuovargis, viduriavimas, infekcija, pykinimas, sumažėjęs apetitas, anemija, disgeuzija, pneumonitas, periferinė liga. edema, hiperglikemija, astenija, niežulys, svorio kritimas, hipercholesterolemija, kraujavimas iš nosies, kosulys ir galvos skausmas.

Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo 3–4 laipsnio (dažnis ≥ 1/100 –< 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, повышенная утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечения, гипофосфатемия, кожная сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет.

Šalutinis poveikis, pagrįstas onkologinių tyrimų rezultatais:

Labai dažnas (≥ 1/10)

infekcijos a, *

• sumažėjęs apetitas, hiperglikemija, hipercholesterolemija

  disgeuzija, galvos skausmas

  pneumonitas c, kraujavimas iš nosies, kosulys

  stomatitas d, viduriavimas, pykinimas

  odos bėrimas, niežulys

  nuovargis, astenija, periferinė edema

  svorio metimas

Dažnai (nuo ≥ 1/100 iki< 1/10)

trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, limfopenija

hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, cukrinis diabetas, hiperlipidemija, hipokalemija, dehidratacija, hipokalcemija

nemiga, akių vokų patinimas, kraujavimas b, hipertenzija

• vėmimas, burnos džiūvimas, pilvo skausmas, burnos skausmas, gleivinės uždegimas, dispepsija, disfagija

  sausa oda, trapūs nagai, lengva alopecija, spuogai, eritema, onichoklazija, palmoplantarinės eritrodizestezijos sindromas, odos lupimasis, odos pažeidimai

  artralgija

  proteinurija * , inkstų nepakankamumas *

  menstruacijų sutrikimai e

  karščiavimas, padidėjęs AST, ALT, kreatinino kiekis kraujyje

Nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki< 1/100 )

pancitopenija

padidėjęs jautrumas

skonio praradimas

konjunktyvitas

stazinis širdies nepakankamumas

hiperemija, giliųjų venų trombozė

hemoptizė, plaučių embolija

padažnėjęs šlapinimasis per dieną, ūminis inkstų nepakankamumas *

amenorėja

nekardialinis krūtinės skausmas, sutrikęs žaizdų gijimas

Retai (≥1/10 000 iki<1/1000)

tikroji raudonųjų kraujo kūnelių aplazija

suaugusiųjų kvėpavimo distreso sindromas

angioedema

* Taip pat žr. poskyrį „Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas“.

a Apima visus įvykius, priklausančius organų sistemų klasei Infekcijos ir infestacijos, įskaitant (dažną) pneumoniją, šlapimo takų infekcijas, (nedažnas) bronchitą, juostinę pūslelinę, sepsį, abscesą ir pavienius oportunistinių infekcijų atvejus [pvz., aspergiliozę, kandidozę, pneumoniją, sukelia pneumocystis jirovecii (carinii) (pneumonija PJP, PCP), hepatitas B (taip pat žr. skyrių „Specialios instrukcijos“)] ir (retai) virusinis miokarditas.

b Apima kraujavimo epizodus iš įvairių vietų, kurios nenurodytos pagal pavadinimą.

c Apima (dažniausiai) pneumonitą, intersticinę plaučių ligą, plaučių infiltraciją ir (retai) plaučių alveolių kraujavimą, toksinį poveikį plaučiams ir alveolitą

d Apima (labai dažną) stomatitą, (dažną) aftinį stomatitą, liežuvio ir burnos ertmės išopėjimą ir (nedažną) glosodiniją, glositą.

e Dažnis pagrįstas moterų nuo 10 iki 55 metų skaičiumi bendruose duomenyse.

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Remiantis klinikinių tyrimų rezultatais ir spontaniškais pranešimais po pateikimo į rinką, everolimuzo vartojimas sukėlė rimtų hepatito B viruso reaktyvacijos atvejų, įskaitant mirtį. Imunosupresijos laikotarpiais tikimasi, kad infekcija vėl suaktyvės.

Remiantis klinikinių tyrimų rezultatais ir spontaniškais pranešimais po to, kai jis pateko į rinką, everolimuzas buvo susijęs su inkstų nepakankamumo (įskaitant mirtį) ir proteinurijos atvejais. Rekomenduojama atidžiai stebėti inkstų funkciją (žr. skyrių „Specialios instrukcijos“).

Remiantis klinikiniais tyrimais ir spontaniškais pranešimais po pateikimo į rinką, everolimuzas buvo siejamas su amenorėjos (antrinės amenorėjos ir kitų menstruacijų sutrikimų) atvejais.

Remiantis klinikinių tyrimų rezultatais ir spontaniškais pranešimais po pateikimo į rinką, everolimuzas buvo siejamas su pneumonijos, kurią sukėlė pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP pneumonija), atvejais, kai kurie iš jų buvo mirtini (žr. skyrių „Specialios instrukcijos“). “).

Remiantis klinikinių tyrimų rezultatais ir spontaniškais pranešimais po registracijos, buvo pranešta apie angioneurozinės edemos atvejus, kai kartu buvo vartojami AKF inhibitoriai arba jų nevartojama (žr. skyrių „Specialios instrukcijos“).

Senyviems pacientams

Saugumo duomenų santraukoje 37 % Afinitor vartojusių pacientų buvo ≥65 metų amžiaus. Pacientų, kuriems pasireiškė nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių reikėjo nutraukti vaisto vartojimą, skaičius buvo didesnis tarp ≥ 65 metų pacientų (20 % ir 13 %). Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikėjo nutraukti vaisto vartojimą, buvo pneumonitas (įskaitant intersticinę plaučių ligą), stomatitas, nuovargis ir dusulys.

Dėl gumbų sklerozės komplekso (TSC)

Apsaugos profilis trumpai

Afinitor® saugumo profilis pagrįstas dviem atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu pagrindiniu III fazės tyrimu ir II fazės tyrimu.

EXIST-2 (CRAD001M2302) buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas III fazės tyrimas, kurio metu everolimuzas (n=79) buvo lyginamas su placebu (n=39) pacientams, sergantiems TSC ir inkstų angiomiolipoma (n=113) arba sporadine limfangioleiomiomatoze ir inkstų. angiomiolipoma (n=5). Vidutinė aklo tyrimo fazės trukmė buvo 48,1 savaitės (nuo 2 iki 115) pacientams, vartojusiems Afinitor®, ir 45,0 savaitės (nuo 9 iki 115) tiems, kurie vartojo placebą. Pacientų, kurie nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV) procentas tarp dviejų grupių nesiskyrė (2,5 % vartojusių everolimuzą ir 2,6 % vartojusių placebą). Sukaupta Afinitor® ekspozicija (112 pacientų, vartojusių bent vieną everolimuzo dozę), kai vidutinė ekspozicijos trukmė buvo iki 204,1 savaitės (diapazonas nuo 2 iki 278), buvo susijusi su 7,1 % NRV nutraukimo dažniu (n= 8/112).

EXIST-1 (CRAD001M2301) buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas III fazės everolimuzo (n=78) ir placebo (n=39) tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys TSC ir sirgę SEGA, nepriklausomai nuo amžiaus. Vidutinė aklo tyrimo fazės trukmė buvo 52,2 savaitės (diapazonas nuo 24 iki 89) pacientams, vartojusiems Afinitor®, ir 46,6 savaitės (diapazonas nuo 14 iki 88) tiems, kurie vartojo placebą. Aklosios tyrimo fazės metu nė vienas pacientas nenutraukė tiriamojo vaisto vartojimo dėl nepageidaujamų reakcijų. Sukaupta Afinitor® ekspozicija (111 pacientų, vartojusių bent vieną everolimuzo dozę), kurių ekspozicijos trukmės mediana buvo iki 204,9 savaitės (diapazonas nuo 8,1 iki 253,7), buvo susijusi su 7,2 % NRV nutraukimo dažniu (n=8/). 111).

CRAD001C2485 buvo perspektyvus, atviras, vienos grupės II fazės everolimuzo tyrimas pacientams, sergantiems SEGA (n=28). Vidutinė ekspozicijos trukmė buvo 67,8 mėnesio (diapazonas nuo 4,7 iki 83,2). Nė vienas iš pacientų nenutraukė tiriamojo vaisto vartojimo dėl NRV.

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥1/10 ir, manoma, yra susijusios su gydymu) pagal bendrus saugumo duomenis yra (mažėjančia tvarka): stomatitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, amenorėja, hipercholesterolemija, nazofaringitas, spuogai, menstruacijų ciklo sutrikimai, sinusitas. , vidurinės ausies uždegimas ir pneumonija.

Dažniausios 3–4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥1 %) buvo stomatitas, amenorėja, pneumonija, neutropenija, karščiavimas, virusinis gastroenteritas ir celiulitas. Įvertinimai atitinka bendrus terminus, naudojamus Nepageidaujamo įvykio kriterijų 3.0 versijoje.

Labai dažnas (≥ 1/10)

viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, nazofaringitas, sinusitas, vidurinės ausies uždegimas, pneumonija a

hipercholesterolemija

stomatitas b

amenorėja d, menstruacijų sutrikimai d

Dažnai (nuo ≥ 1/100 iki< 1/10)

šlapimo takų infekcijos, faringitas, celiulitas, streptokokinis faringitas, virusinis gastroenteritas, gingivitas, juostinė pūslelinė

neutropenija, anemija, leukopenija, limfopenija, trombocitopenija

hiperlipidemija, apetito praradimas, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, hiperglikemija

galvos skausmas, disgeuzija

hipertenzija, limfostazė

kosulys, kraujavimas iš nosies, pneumonitas

viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, burnos skausmas, vidurių pūtimas, vidurių užkietėjimas, gastritas

bėrimas c, spuoguotas dermatitas, sausa oda, niežulys, alopecija

proteinurija

kraujavimas iš makšties, menoragija, kiaušidžių cista, vėluojančios menstruacijos d

nuovargis, karščiavimas, dirglumas, agresija

padidėjęs laktatdehidrogenazės kiekis kraujyje, padidėjęs liuteinizuojančio hormono kiekis kraujyje, sumažėjęs kūno svoris

Nedažnai (iš ≥ 1/1000 iki< 1/100)

virusinis bronchitas

padidėjęs jautrumas

nemiga

angioedema

rabdomiolizė

padidėjęs folikulus stimuliuojančio hormono kiekis kraujyje

a Apima pneumoniją, kurią sukelia pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)

b Apima (labai dažną) stomatitą, burnos opas, aftinį stomatitą ir (nedažną) dantenų skausmą, glositą, lūpų opas, liežuvio opas

c Apima (dažną) išbėrimą, eriteminį bėrimą, eritemą ir (nedažną) geltonosios dėmės bėrimą, makulopapulinį bėrimą, generalizuotą bėrimą

d Dažnis pagrįstas bendru gydomų moterų nuo 10 iki 55 metų skaičiumi

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Klinikinių tyrimų metu everolimuzas buvo susijęs su sunkiais hepatito B reaktyvacijos atvejais, įskaitant mirtį. Imunosupresijos laikotarpiais laukiamas atsakas į infekcijos reaktyvavimą.

Klinikinių tyrimų ir spontaniškų pranešimų, gautų po pateikimo į rinką, metu everolimuzas buvo susijęs su inkstų nepakankamumu (įskaitant mirtį), proteinurija ir padidėjusiu kreatinino kiekiu serume. Rekomenduojama stebėti inkstų funkciją (žr. skyrių „Specialios instrukcijos“).

Klinikinių tyrimų metu everolimuzas buvo susijęs su kraujavimo reiškiniais. Retais atvejais buvo stebima mirtis dėl onkologijos (žr. skyrių „Specialios instrukcijos“). Nebuvo pranešta apie sunkius kraujavimo iš inkstų atvejus vartojant CTS.

Klinikinių tyrimų ir spontaniškų pranešimų, gautų po pateikimo į rinką, metu everolimuzas buvo siejamas su pneumocystis jirovecii (carinii) sukeltos pneumonijos (PJP pneumonija, PCP) atvejais, kai kurie baigiasi mirtimi (žr. 4.4 skyrių).

Be to, reikšmingos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos klinikinių onkologinių tyrimų metu ir spontaniški pranešimai po pateikimo į rinką, buvo širdies nepakankamumas, plaučių embolija, giliųjų venų trombozė, pablogėjęs žaizdų gijimas ir hiperglikemija.

Klinikinių tyrimų metu ir po pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą, kai kartu buvo vartojami angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai arba jų nevartojama (žr. skyrių „Specialios instrukcijos“).

Vaikaiir paaugliams

Pagrindiniame II fazės tyrime 22 iš 28 tyrimo pacientų, sergančių SEGA, buvo jaunesni nei 18 metų, o pagrindinio III fazės tyrimo metu 101 iš 117 pacientų, sergančių SEGA, buvo jaunesni nei 18 metų. Abiejuose tyrimuose nepageidaujamų reakcijų, pastebėtų vaikams ir paaugliams, dažnis, tipas ir sunkumas iš esmės atitiko suaugusiesiems stebėtas reakcijas, išskyrus infekcijas, apie kurias pranešta dažniau, ypač jaunesniems nei 3 metų vaikams.

Kontraindikacijos

padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, taip pat kitiems rapamicino dariniams arba bet kuriai pagalbinei vaisto medžiagai

Vaistų sąveika

Everolimuzas yra CYP3A4 substratas, taip pat substratas ir vidutinio stiprumo PgP inhibitorius. Todėl vaistai, kurie veikia CYP3A4 ir (arba) PgP, gali turėti įtakos everolimuzo absorbcijai ir tolesniam pašalinimui. In vitro everolimuzas yra konkurencingas CYP3A4 inhibitorius ir mišrus CYP2D6 inhibitorius.

Nustatyta, įskaitant teorinę, sąveika su selektyviais CYP3A4 ir PgP inhibitoriais ir induktoriais yra išvardyta 2 lentelėje.

CYP3A4 ir PgP inhibitoriai, didinantys everolimuzo koncentraciją

Medžiagos, kurios yra CYP3A4 arba PgP inhibitoriai, gali padidinti everolimuzo koncentraciją kraujyje, sulėtindamos everolimuzo metabolizmą arba išsiskyrimą iš žarnyno ląstelių.

CYP3A4 ir PgP induktoriai, mažinantys everolimuzo koncentraciją

Medžiagos, kurios yra CYP3A4 arba PgP induktoriai, gali sumažinti everolimuzo koncentraciją kraujyje, sulėtindamos metabolizmą arba išskirdamos everolimuzą iš žarnyno ląstelių.

2 lentelė. Kitų veikliųjų medžiagų poveikis everolimuzui

Veiklioji medžiaga sąveikos būdu	Sąveika. AUC pokytis/Cmakseverolimuzas Geometrinių vidurkių reikšmių santykis(stebimas diapazonas)
Stiprūs inhibitoriai CYP3A4/PgP
Ketokonazolas	AUC 15,3 karto (diapazonas 11,2–22,5) Cmax 4,1 karto (diapazonas 2,6–7,0)		Nerekomenduojama kartu gydyti Afinitor® ir stipriais inhibitoriais.
Itrakonazolas, pozakonazolas, vorikonazolas	Nestudijavo. Tikimasi reikšmingo everolimuzo koncentracijos padidėjimo.
Telitromicinas, klaritromicinas
Nefazodonas
Ritonaviras, atazanaviras, sakvinaviras, darunaviras, indinaviras, nelfinaviras
Vidutinio stiprumo inhibitoriai CYP3A4/PgP
Eritromicinas	AUC 4,4 karto (diapazonas 2,0-12,6). Cmax 2,0 karto (diapazonas 0,9-3,5).		Būkite atsargūs, kai negalima vengti kartu vartoti vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių arba PgP inhibitorių. Jei pacientui reikia kartu vartoti vidutinio stiprumo CYP3A4 arba PgP inhibitorių, gali būti svarstoma sumažinti dozę iki 5 mg arba 2,5 mg per parą. Tačiau klinikinių duomenų apie tokį dozės koregavimą nėra. Dėl skirtumų tarp tiriamųjų rekomenduojamas dozės koregavimas gali netikti visiems pacientams, todėl rekomenduojama atidžiai stebėti pacientą, ar nepasireiškia šalutinis poveikis. Nutraukdami vidutinio stiprumo inhibitorių vartojimą, apsvarstykite, ar reikia bent 2–3 dienų išplovimo laikotarpio (vidutinis dažniausiai vartojamų vidutinio stiprumo inhibitorių išplovimo laikas), prieš grąžindami Afinitor dozę į tą, kuri buvo vartojama prieš pradedant vartoti kartu. . Jei pacientams reikia kartu vartoti vidutinio stiprumo CYP3A4 arba PgP inhibitorių, gali būti svarstoma sumažinti dozę iki 5 mg arba 2,5 mg per parą. Tačiau klinikinių duomenų apie tokį dozės koregavimą nėra. Dėl skirtumų tarp tiriamųjų rekomenduojamas dozės koregavimas gali netikti visiems pacientams, todėl rekomenduojama atidžiai stebėti pacientą, ar nepasireiškia šalutinis poveikis. Nutraukus vidutinio stiprumo inhibitorių vartojimą, prieš grąžinant Afinitor® dozę į tą, kuri reikalinga buvo naudojamas prieš pradedant naudoti tuo pačiu metu. Jei pacientams reikia kartu vartoti vidutinio stiprumo CYP3A4 arba PgP inhibitorių, paros dozę reikia sumažinti maždaug 50%. Norint pašalinti nepageidaujamas reakcijas, gali prireikti toliau mažinti dozę (žr. skyrius „Vartojimo metodas ir dozavimas“, „Specialios instrukcijos“). Everolimuzo mažiausią koncentraciją reikia įvertinti praėjus maždaug 2 savaitėms po vidutinio stiprumo CYP3A4 arba PgP inhibitorių įtraukimo į gydymą. Jei vidutinio stiprumo inhibitorių vartojimas nutraukiamas, prieš pradėdami vartoti kartu, apsvarstykite galimybę nustatyti bent 2–3 dienų išplovimo laikotarpį (vidutinis dažniausiai pasitaikančių vidutinio stiprumo inhibitorių išplovimo laikas), prieš grąžindami Afinitor dozę į anksčiau vartotą dozę. Everolimuzo mažiausią koncentraciją reikia įvertinti praėjus maždaug 2 savaitėms po bet kokio dozės pakeitimo (žr. Dozavimas ir vartojimas, Atsargumo priemonės).
Imatinibas	AUC 3,7 karto. Cmax 2,2 karto.
Verapamilis	AUC 3,5 karto (diapazonas 2,2-6,3). Cmax 2,3 karto (diapazonas 1,3-3,8).
Geriamasis ciklosporinas	AUC 2,7 karto (diapazonas 1,5-4,7). Cmax 1,8 karto (diapazonas 1,3-2,6).
Flukonazolas
Diltiazemas
Dronedaronas	Nestudijavo. Tikimasi padidėjusio poveikio.
Amprenaviras, fosamprenaviras	Nestudijavo. Tikimasi padidėjusio poveikio.
Greipfrutų sultys arba kiti maisto produktai, kurie veikia CYP3A4/PgP	Nestudijavo. Tikimasi padidėjusio poveikio.		Šio derinio reikėtų vengti.
Stiprūs ir vidutinio stiprumo induktoriai CYP3A4
Rifampicinas		(diapazonas 0-80%). (ribos 10-70%).	Vengti vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais. Pacientams, sergantiems inkstų angiomiolipoma, susijusia su TSC: Jei pacientams reikia kartu vartoti stiprų CYP3A4 inhibitorių, apsvarstykite galimybę padidinti Afinitor® dozę nuo 10 mg per parą iki 20 mg per parą, didinant po 5 mg ar mažiau 4 ir 8 dienomis po induktoriaus vartojimo pradžios. Tikimasi, kad ši Afinitor® dozė pakoreguos AUC iki intervalo, kuris stebimas be induktorių. Tačiau klinikinių duomenų apie šį dozės koregavimą trūksta. Jei gydymas induktoriumi nutraukiamas, apsvarstykite galimybę nustatyti mažiausiai 3–5 dienų išplovimo laikotarpį (nustatytas reikšmingo fermentų deindukcijos laikotarpis), prieš grąžindami Afinitor dozę į anksčiau vartotą dozę, prieš pradėdami vartoti kartu (taip pat žr. “ skyriuje „Vartojimo būdas ir dozavimas“). Pacientams, sergantiems SEGA, susijusiu su TSC: Pacientams, kurie kartu vartoja stiprius CYP3A4 induktorius, gali prireikti padidinti Afinitor® dozę, kad būtų pasiektas toks pat poveikis, kaip ir pacientams, nevartojantiems stiprių induktorių. Dozę reikia titruoti, kad būtų pasiekta mažiausia koncentracija nuo 5 iki 15 ng/ml. Jei koncentracija mažesnė nei 5 ng/ml, paros dozę galima didinti 2,5 mg kas 2 savaites, prieš didinant dozę stebint mažiausią koncentraciją ir įvertinant toleravimą. Jei stipraus induktoriaus vartojimas nutraukiamas, apsvarstykite galimybę nustatyti mažiausiai 3–5 dienų išplovimo laikotarpį (nustatytą reikšmingos fermentų deindukcijos laikotarpį), prieš grąžindami Afinitor® dozę į anksčiau vartotą dozę prieš pradedant vartoti kartu. Mažiausią everolimuzo koncentraciją reikia įvertinti praėjus maždaug 2 savaitėms po bet kokio dozės pakeitimo (žr. skyrius „Dozavimas ir vartojimas“ ir „Specialios instrukcijos“).
Deksametazonas
Vaistai nuo epilepsijos (pvz., karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas)		Nestudijavo. Tikimasi, kad poveikis sumažės.
Efavirenzas, nevirapinas		Nestudijavo. Tikimasi, kad poveikis sumažės.
jonažolės(Hypericum perforatum )		Nestudijavo. Tikimasi reikšmingo poveikio sumažėjimo.	Gydymo everolimuzu metu preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolių, vartoti negalima.

Vaistai, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti everolimuzas

Remiantis rezultatais in vitro Nustatyta, kad PgP, CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitoriai neturėtų įtakos sisteminei koncentracijai, gaunamai išgėrus 10 mg paros dozę. Tačiau negalima atmesti CYP3A4 ir PgP slopinimo žarnyne. Sąveikos tyrimas su sveikais savanoriais parodė, kad kartu su everolimuzu vartojant geriamą midazolamo, jautraus CYP3A substrato žymens, dozę, midazolamo Cmax padidėjo 25 %, o midazolamo AUC(0-∞) – 30 %. Šis poveikis greičiausiai atsirado dėl to, kad everolimuzas slopina CYP3A4 žarnyne. Todėl everolimuzas gali paveikti kartu vartojamų geriamųjų CYP3A4 substratų biologinį prieinamumą. Tačiau, vartojant sistemiškai, kliniškai reikšmingo poveikio CYP3A4 substratų ekspozicijai nėra (žr. Atsargumo priemonės).

Kartu vartojant everolimuzą ir oktreotido depą, pastarojo Cmin padidėjo geometrinių vidurkių (everolimuzo/placebo) santykiu 1,47. Neįmanoma nustatyti kliniškai reikšmingo atsako į everolimuzą pacientams, sergantiems pažengusiais neuroendokrininiais navikais.

Everolimuzo ir eksemestano vartojimas kartu padidino eksemestano Cmin ir C2h atitinkamai 45 % ir 64 %. Tačiau dviejose gydymo grupėse atitinkamos estradiolio koncentracijos nesiskyrė esant nusistovėjusiai koncentracijai (4 savaites). Pacientams, sergantiems hormonų receptorių teigiamu progresavusiu krūties vėžiu, vartojantiems šį vaistų derinį, su eksemestanu susijusių nepageidaujamų reiškinių nepadaugėjo. Tikėtina, kad didėjantis eksemestano kiekis neturės įtakos veiksmingumui ar saugumui.

Pacientams, kurie kartu gydomi angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (pvz., ramipriliu), angioneurozinės edemos rizika yra didesnė (žr. skyrių „Specialios instrukcijos“).

Vakcinacija

Imuninis atsakas į vakcinaciją gali pasikeisti, todėl gydymo Afinitor® metu vakcinacija gali būti mažiau veiksminga. Gydymo Afinitor metu reikia vengti gyvų vakcinų. Gyvų vakcinų pavyzdžiai: intranazalinė vakcina nuo gripo, vakcina nuo tymų, kiaulytės, raudonukės, geriamoji poliomielito vakcina, BCG (Bacillus Calmette-Guerin), geltonosios karštinės, vėjaraupių ir vidurių šiltinės vakcinos TY21a.

Specialios instrukcijos

Neinfekcinė pneumonija

Neinfekcinė pneumonija yra būdingas rapamicino darinių, įskaitant everolimuzą, poveikis. Labai dažnai buvo pranešta apie neinfekcinę pneumoniją (įskaitant intersticinę plaučių ligą) pacientams, vartojusiems everolimuzą progresavusiai inkstų ląstelių karcinomai gydyti (žr. skyrių „Nepageidaujamos reakcijos“). Kai kurie atvejai buvo sunkūs ir retais atvejais mirė. Neinfekcinės pneumonijos diagnozė turėtų būti svarstoma pacientams, kuriems yra nespecifinių kvėpavimo požymių ir simptomų, tokių kaip hipoksija, pleuros efuzija, kosulys ir dusulys, ir pacientams, kuriems infekcinės, navikinės ar kitos su vaistais nesusijusios priežastys buvo atmestos atliekant atitinkamus tyrimus. Atliekant diferencinę nespecifinės pneumonijos diagnozę, reikia atmesti oportunistines infekcijas, tokias kaip pneumonija, kurią sukelia pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP pneumonija) (žr. toliau „Infekcijos“). Pacientus reikia įspėti, kad jie nedelsiant praneštų apie bet kokius naujus ar pablogėjusius kvėpavimo takų simptomus.

Pacientai, kuriems yra radiografinių pokyčių, įtariami nespecifinė pneumonija, ir pacientai, kuriems simptomai yra nedideli arba jų nėra, gali tęsti gydymą Afinitor® nekeičiant dozės. Jei simptomai yra lengvi, reikia apsvarstyti gydymo nutraukimą, kol simptomai išnyks. Kol klinikiniai simptomai išnyks, gali būti nurodomas kortikosteroidų vartojimas. Leidžiama atnaujinti vaisto Afinitor® vartojimą, sumažinant anksčiau vartotą paros dozę mažiausiai 50%.

Jei nespecifinės pneumonijos simptomai yra sunkūs, gydymą Afinitor reikia nutraukti ir kortikosteroidus skirti tol, kol klinikiniai simptomai išnyks. Atsižvelgiant į individualų klinikinį vaizdą, Afinitor® vartojimą galima atnaujinti, kai paros dozė yra maždaug 50% mažesnė už anksčiau vartotą paros dozę.

Jei gydant neinfekcinę pneumoniją reikia vartoti kortikosteroidus, tokiems pacientams gali būti svarstoma pneumocystis jirovecii (carinii) sukeltos pneumonijos (PJP, PCP pneumonija) profilaktika.

Infekcijos

Everolimuzas pasižymi imunosupresinėmis savybėmis ir gali paskatinti pacientus susirgti bakterinėmis, grybelinėmis, virusinėmis ar pirmuonių infekcijomis, įskaitant oportunistinių patogenų sukeltas infekcijas (žr. „Šalutinis poveikis“). Everolimuzo vartojantiems pacientams buvo pranešta apie vietines sistemines infekcijas, įskaitant pneumoniją, kitas bakterines infekcijas, invazines grybelines infekcijas, tokias kaip aspergiliozė, kandidozė arba pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonija (PJP, PCP pneumonija) ir virusines infekcijas, įskaitant viruso reaktyvaciją. hepatitas B. Kai kurios iš šių infekcijų buvo sunkios (pvz., sukėlė sepsį, kvėpavimo nepakankamumą ar kepenų nepakankamumą) ir retais atvejais mirtį.

Gydytojai ir pacientai turi žinoti, kad vartojant Afinitor® padidėja infekcijų rizika. Prieš pradedant gydymą Afinitor® reikia gydyti esamas infekcijas, o tokios infekcijos turi būti visiškai išnykusios. Vartodami Afinitor, turite atidžiai stebėti, ar neatsiranda infekcijos simptomų ir požymių. Diagnozuojant infekcinę ligą, būtina nedelsiant paskirti tinkamą gydymą, taip pat apsvarstyti galimybę laikinai nutraukti vaisto Afinitor® vartojimą arba visiškai nutraukti jo vartojimą.

Jei diagnozuojama invazinė sisteminė grybelinė infekcija, Afinitor® vartojimas nedelsiant nutraukiamas ir pacientui skiriamas tinkamas priešgrybelinis gydymas.

Buvo pranešta apie pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP pneumonija) sukeltos pneumonijos atvejus, įskaitant mirtinus atvejus pacientams, vartojusiems everolimuzo. PJP/PCP pneumonija gali būti susijusi su kortikosteroidų ar kitų imunosupresinių vaistų vartojimu. Prireikus kortikosteroidų ar kitų imunosupresinių vaistų, reikia apsvarstyti PJP/PCP pneumonijos profilaktiką.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Vartojant everolimuzą, buvo pastebėtos padidėjusio jautrumo reakcijos, pasireiškusios anafilaksinėmis reakcijomis, dusuliu, paraudimu, krūtinės skausmu arba angioedema (pavyzdžiui, kvėpavimo takų ir liežuvio patinimas su kvėpavimo sutrikimu arba be jo) ir kt. (žr. skyrių „Kontraindikacijos“). .

Kartu vartojami angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai

Angioninės edemos (pvz., kvėpavimo takų ar liežuvio patinimo su kvėpavimo nepakankamumu arba be jo) rizika padidėja pacientams, kurie kartu gydomi angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (pvz., ramipriliu) (žr. skyrių „Vaistų sąveika“).

Burnos opos

Pacientams, gydytiems Afinitor®, buvo pastebėtos burnos opos, stomatitas ir burnos gleivinės gleivinės uždegimas (žr. skyrių „Šalutinis poveikis“). Tokiais atvejais rekomenduojamas vietinis gydymas, draudžiama naudoti burnos skalavimo skysčius, kuriuose yra alkoholio, vandenilio peroksido, jodo ir čiobrelių darinių, nes jie gali pabloginti būklę. Nenaudokite priešgrybelinių vaistų, nebent būtų nustatyta grybelinė infekcija (žr. skyrių „Vaistų sąveika“).

Kraujavimas

Pacientams, gydytiems everolimuzu nuo vėžio, buvo pranešta apie sunkius kraujavimo atvejus, įskaitant mirtį. Nebuvo pranešta apie sunkius inkstų kraujavimo atvejus sergant CTS.

Afinitor vartojantiems pacientams rekomenduojama skirti atsargiai, ypač kartu su veikliosiomis medžiagomis, kurios, kaip žinoma, veikia trombocitų funkciją arba gali padidinti kraujavimo riziką, taip pat pacientams, kuriems anksčiau buvo kraujavimo sutrikimų. Gydymo metu sveikatos priežiūros specialistai ir pacientai turi atkreipti ypatingą dėmesį į kraujavimo požymius ir simptomus, ypač jei yra daug kraujavimo rizikos veiksnių.

Inkstų nepakankamumas

Pacientams, gydomiems Afinitor®, buvo pastebėti inkstų nepakankamumo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą), įskaitant mirtį, atvejai (žr. skyrių „Šalutinis poveikis“). Būtina stebėti inkstų funkciją, ypač pacientams, kuriems yra papildomų rizikos veiksnių, galinčių sukelti inkstų funkcijos sutrikimą.

Laboratoriniai tyrimai ir stebėjimas

Inkstų funkcija

Buvo pranešta apie kreatinino koncentracijos serume padidėjimą, paprastai nežymų, ir proteinuriją pacientams, gydomiems Afinitor® (žr. skyrių „Šalutinis poveikis“). Prieš pradedant gydymą Afinitor® ir periodiškai po to, rekomenduojama stebėti inkstų funkciją, įskaitant kraujo šlapalo azoto, šlapimo baltymų ir kreatinino koncentraciją serume.

Kraujo gliukozė

Buvo pranešta apie hiperglikemijos išsivystymą pacientams, vartojantiems Afinitor® (žr. skyrių „Šalutinis poveikis“). Prieš pradedant gydymą Afinitor® ir periodiškai po to, rekomenduojama stebėti gliukozės koncentraciją serume nevalgius. Afinitor® vartojant kartu su kitais vaistais, galinčiais sukelti hiperglikemiją, rekomenduojama dažniau stebėti. Jei įmanoma, prieš pradedant vartoti Afinitor® reikia pasiekti optimalią glikemijos kontrolę.

Kraujo lipidai

Buvo pranešta apie dislipidemiją (įskaitant hipercholesterolemiją ir hipertrigliceridemiją) pacientams, vartojantiems Afinitor®. Prieš pradedant gydymą Afinitor® ir periodiškai vėliau, rekomenduojama atlikti cholesterolio ir trigliceridų kiekio kraujyje tyrimą bei atitinkamą medikamentinį gydymą.

Hematologiniai parametrai

Buvo pranešta apie sumažėjusį hemoglobino, limfocitų, neutrofilų ir trombocitų kiekį pacientams, vartojantiems Afinitor® (žr. skyrių „Šalutinis poveikis“). Prieš pradedant gydymą Afinitor® ir periodiškai vėliau, rekomenduojama atlikti pilną kraujo tyrimą.

Sąveikos

Reikia vengti vartoti kartu su CYP3A4 inhibitoriais ir induktoriais ir (arba) daugeliui vaistų atspariu P-glikoproteino (PgP) ištekėjimo pompa. Jei negalima išvengti kartu vartojimo saikingai CYP3A4 ir (arba) PgP inhibitorius arba induktorius, Afinitor® dozę gali tekti koreguoti atsižvelgiant į numatomą AUC vertę (žr. „Vaistų sąveika“).

Gydymas kartu stiprus CYP3A4 inhibitorių, reikšmingai padidina everolimuzo koncentraciją kraujyje (žr. skyrių „Vaistų sąveika“). Šiuo metu turimų duomenų nepakanka dozavimo rekomendacijoms šioje situacijoje pateikti. Todėl nerekomenduojama vartoti Afinitor® ir stiprus CYP3A4 inhibitoriai.

Dėl galimos vaistų sąveikos Afinitor reikia vartoti atsargiai su geriamaisiais CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas yra siauras. Jei Afinitor® vartojamas su geriamaisiais CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas yra siauras (pvz., pimozidu, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, chinidinu arba skalsių alkaloidų dariniais), pacientus reikia atidžiai stebėti dėl nepageidaujamo poveikio, nurodyto geriamojo vaisto informacijoje. CYP3A4 substratas (žr. skyrių „Vaistų sąveika“).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Dėl onkologinių indikacijų:

Everolimuzo ekspozicija padidėjo pacientams, kuriems buvo nedidelis (Child-Pugh A klasė), vidutinio sunkumo (Child-Pugh klasė B) ir sunkus (Child-Pugh klasė C) kepenų funkcijos sutrikimas (žr. skyrių „Farmakokinetika“).

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasė pagal Child-Pugh), Afinitor rekomenduojama vartoti tik tuo atveju, jei laukiama nauda yra didesnė už riziką (žr. skyrius „Farmakokinetika“ ir „Dozavimas ir vartojimas“).

Šiuo metu nėra klinikinių duomenų apie saugumą ir veiksmingumą, kurie patvirtintų rekomendacijas dėl vaisto dozės koregavimo, jei pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, pasireiškia nepageidaujamos reakcijos.

Su inkstų angiomiolipoma, susijęs su CTS ir kartu su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasė pagal Child-Pugh skalę), išskyrus atvejus, kai galima nauda yra didesnė už riziką (žr. skyrius „Farmakokinetika“ ir „Dozavimas ir vartojimas“).

≥ 18 metų, sergantys SEGA ir kartu esantis sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasė pagal Child-Pugh skalę) (žr. skyrius „Farmakokinetika“ ir „Dozavimas ir vartojimas“).

amžiaus< 18 лет с СЭГА ir kartu esantis kepenų funkcijos sutrikimas (A, B arba C klasė pagal Child-Pugh skalę) (žr. skyrius „Farmakokinetika“ ir „Dozavimas ir vartojimas“).

Vakcinacija

Gydymo Afinitor metu reikia vengti naudoti gyvas vakcinas (žr. skyrių „Vaistų sąveika“). Vaikams, sergantiems SEGA, kuriems nereikia skubios pagalbos, prieš pradedant gydymą rekomenduojama baigti vaikystėje rekomenduojamų vakcinacijų nuo gyvų virusų seriją pagal vietines gydymo gaires.

Komplikacijos žaizdų gijimo metu

Žaizdų gijimo pablogėjimas būdingas tam tikrai vaistų klasei, pavyzdžiui, rapamicino dariniams, įskaitant Afinitor®. Todėl pooperaciniu laikotarpiu Afinitor® reikia vartoti atsargiai.

Laktozė

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, sergantiems retomis paveldimomis ligomis, tokiomis kaip galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcijos sindromas.

Vaisingo amžiaus moterys/kontracepcija vyrams ir moterims

Vartodamos everolimuzą ir iki 8 savaičių po gydymo pabaigos vaisingo amžiaus moterys turi naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą (pvz., geriamąjį, injekcinį ar hormoninį kontracepcijos metodą naudojant ne estrogenų implantą, progesterono pagrindu pagamintus kontraceptikus, gimdos pašalinimą). , kiaušintakių perrišimas , visiška abstinencija, barjeriniai metodai, intrauterinis prietaisas [IUD] ir (arba) moters/vyro sterilizacija).

Pacientams vyrams nedraudžiama turėti vaikų.

Vaisingumas

Everolimuzo galimybė sukelti nevaisingumą vyrams ir moterims nežinoma, tačiau ikiklinikinių tyrimų metu moterims buvo pastebėta antrinė amenorėja ir su vaistu susijęs liuteinizuojančio hormono / folikulus stimuliuojančio hormono disbalansas. Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, gydymo everolimuzu metu gali sutrikti ir vyrų, ir moterų vaisingumas.

Vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu

Duomenų apie everolimuzo vartojimą nėščioms moterims nėra arba jie yra riboti. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant embriotoksiškumą ir toksinį poveikį vaisiui. Galima rizika žmogui nežinoma.

Everolimusas nevartojamas nėštumo metu arba vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja kontracepcijos metodų.

Nežinoma, ar everolimuzo patenka į motinos pieną. Tačiau žiurkių organizme everolimuzo ir (arba) jo metabolitų lengvai išsiskiria į pieną. Todėl everolimuzo vartojančios motinos turėtų vengti žindyti.

Vaisto poveikio gebėjimui vairuoti transporto priemones ar potencialiai pavojingus mechanizmus ypatybės

Nestudijavo.

Perdozavimas

Žmonių perdozavimo atvejų yra nedaug. Vienkartinės iki 70 mg dozės lėmė priimtiną toleravimą. Perdozavus reikia taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones.

Išleidimo forma ir pakuotė

Panašūs straipsniai