Cholinergines sinapses veikiantys vaistai. M-cholinerginiai receptoriai M3 cholinerginiai receptoriai

Šiai grupei priklauso cholinomimetikai – medžiagos, kurios, kaip ir acetilcholinas, tiesiogiai stimuliuoja cholinerginius receptorius, ir anticholinesterazės vaistai, kurie, slopindami acetilcholinesterazę, padidina acetilcholino koncentraciją sinapsiniame plyšyje ir taip sustiprina bei pailgina acetilcholino veikimą.

Cholinomimetikai

Skirtingų cholinerginių sinapsių cholinerginiai receptoriai turi nevienodą jautrumą toms pačioms medžiagoms. Cholinerginiai receptoriai, lokalizuoti efektorinių organų ląstelių postsinapsinėje membranoje postganglioninių parasimpatinių skaidulų galuose, rodo padidėjęs jautrumasį muskariną (alkaloidą, išskirtą iš kai kurių rūšių musmirės). Tokie receptoriai vadinami muskarinui jautriais arba M-cholinerginiais receptoriais.

Cholinerginiai receptoriai, esantys simpatinių ir parasimpatinių ganglijų, chromafininių ląstelių, neuronų postsinapsinėje membranoje medulla antinksčiai, esantys miego glomeruluose (kurie yra bendrųjų miego arterijų dalijimosi vietoje) ir griaučių raumenų galinėje plokštelėje, yra jautriausi nikotinui, todėl vadinami nikotinui jautriais receptoriais arba H-cholinerginiais receptoriais. Šie receptoriai skirstomi į N-cholinerginius neuronų tipo (N n) ir N-cholinerginius raumenų tipo (N m) receptorius, kurie skiriasi lokalizacija (žr. 8.1 lentelę) ir jautrumu farmakologinės medžiagos.

Medžiagos, kurios selektyviai blokuoja ganglijų, antinksčių šerdies ir miego glomerulų H n -cholinerginius receptorius, vadinamos ganglionų blokatoriais, o medžiagos, kurios daugiausia blokuoja griaučių raumenų H n -cholinerginius receptorius, vadinamos į curare panašiais vaistais.

Tarp cholinomimetikų yra medžiagų, kurios daugiausia stimuliuoja M-cholinerginius receptorius (M-cholinomimetikai), N-cholinerginius receptorius (H-cholinomimetikai) arba abu cholinerginių receptorių potipius vienu metu (M-, N-cholinomimetikai).

Cholinomimetikų klasifikacija

M-cholinomimetikai: muskarinas, pilokarpinas, aceklidinas.

N-cholinomimetikai: nikotinas, citonas, lobelija.

M,N-cholinomimetikai: acetilcholinas, karbacholinas.

M-cholinomimetikai

M-cholinomimetikai stimuliuoja M-cholinerginius receptorius, esančius efektorinių organų ir audinių, gaunančių parasimpatinę inervaciją, ląstelių membranoje. M-cholinerginiai receptoriai skirstomi į keletą potipių, kurių jautrumas skirtingoms farmakologinėms medžiagoms yra nevienodas. Buvo atrasti 5 M-cholinerginių receptorių potipiai (M, -, M 2 -, M 3 -, M 4 -, M 5 -). Labiausiai ištirti M, -, M 2 - ir M 3 - cholinerginiai receptoriai (žr. 8.1 lentelę). Visi M-cholinerginiai receptoriai priklauso membraniniams receptoriams, kurie sąveikauja su G-baltymais, o per juos su tam tikrais fermentais ar jonų kanalais (žr. skyrių „Farmakodinamika“). Taigi, M 2 -cholinerginiai širdies membranų receptoriai.

8.1 lentelė. Cholinerginių receptorių potipiai ir jų stimuliavimo sukeltas poveikis

M-cholinerginiai receptoriai

m,	CNS Į enterochromafiną panašios skrandžio ląstelės	Histamino išsiskyrimas, kuris skatina druskos rūgšties sekreciją skrandžio parietalinėse ląstelėse
m 2	Širdis Presinapsinė postganglioninių parasimpatinių skaidulų galūnių membrana	Sumažėjęs širdies susitraukimų dažnis. Atrioventrikulinio laidumo slopinimas. Sumažėjęs prieširdžių susitraukimas Sumažėjęs acetilcholino išsiskyrimas
m 3 (inervuotas)	Žiedinis rainelės raumuo Ciliarinis (ciliarinis) akies raumuo Lygūs bronchų, skrandžio, žarnyno, tulžies pūslės ir tulžies latakai, Šlapimo pūslė, gimda Egzokrininės liaukos (bronchų liaukos, skrandžio, žarnyno, seilių, ašarų, nosiaryklės ir prakaito liaukos)	Susitraukimas, vyzdžių susiaurėjimas Susitraukimas, akomodacijos spazmas (akis nustatyta į artimiausią regėjimo tašką) Padidėjęs tonusas (išskyrus sfinkterius) ir padidėjęs skrandžio, žarnyno ir šlapimo pūslės judrumas. Padidėjusi sekrecija
m 3 (neinervuotas)	Kraujagyslių endotelio ląstelės	Endotelio atpalaiduojančio faktoriaus (N0) išsiskyrimas, kuris sukelia kraujagyslių lygiųjų raumenų atsipalaidavimą

H-cholinerginiai receptoriai

miocitai sąveikauja su Gj baltymais, kurie slopina adenilatciklazę. Kai jie yra stimuliuojami ląstelėse, sumažėja cAMP sintezė ir dėl to nuo cAMP priklausomos proteinkinazės, kuri fosforilina baltymus, aktyvumas. Kardiomiocituose sutrinka kalcio kanalų fosforilinimas – dėl to į sinoatrialinio mazgo ląsteles 4 veikimo potencialo fazėje patenka mažiau Ca 2+. Dėl to sumažėja sinoatrialinio mazgo automatiškumas ir, atitinkamai,

į širdies susitraukimų dažnio sumažėjimą. Mažėja ir kiti širdies veiklos rodikliai (žr. 8.1 lentelę).

Lygiųjų raumenų ląstelių ir egzokrininių liaukų ląstelių M 3 -cholinerginiai receptoriai sąveikauja su Gq baltymais, kurie aktyvina fosfolipazę C. Dalyvaujant šiam fermentui iš ląstelių membranų fosfolipidų susidaro inozitolio 1,4,5-trifosfatas (1P 3). , kuris skatina Ca 2+ išsiskyrimą iš sarkoplazminio tinklo (intracelulinio kalcio depo). Dėl to, stimuliuojant M 3 -cholinerginius receptorius, ląstelių citoplazmoje padidėja Ca 2+ koncentracija, dėl to pakyla vidaus organų lygiųjų raumenų tonusas ir padidėja egzokrininių liaukų sekrecija. Be to, kraujagyslių endotelio ląstelių membranoje yra neįnervuoti (ekstranaptiniai) M3-cholinerginiai receptoriai. Jas stimuliuojant, padidėja endotelio atpalaiduojančio faktoriaus (NO) išsiskyrimas iš endotelio ląstelių, o tai sukelia kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių atsipalaidavimą. Dėl to sumažėja kraujagyslių tonusas ir sumažėja kraujo spaudimas.

M-cholinerginiai receptoriai yra susieti su Gq baltymais. Į enterochromafiną panašių skrandžio ląstelių M,-cholinerginių receptorių stimuliavimas padidina citoplazminio Ca 2+ koncentraciją ir padidina šių ląstelių histamino sekreciją. Savo ruožtu histaminas, veikdamas skrandžio parietalines ląsteles, skatina druskos rūgšties sekreciją. M-cholinerginių receptorių potipiai ir jų stimuliavimo sukeliami poveikiai pateikti lentelėje. 8.1.

M-cholinomimetikų prototipas yra muskarino alkaloidas, randamas musmirės grybuose. Muskarinas sukelia poveikį, susijusį su visų lentelėje nurodytų M-cholinerginių receptorių potipių stimuliavimu. 8.1. Muskarinas neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, todėl nedaro reikšmingo poveikio centrinei nervų sistemai. Muskarinas nenaudojamas kaip vaistas. Apsinuodijus muskarino turinčiais musmirės grybais, pasireiškia toksinis jo poveikis, susijęs su M-cholinerginių receptorių stimuliavimu. Šiuo atveju vyzdžių susiaurėjimas, akomodacijos spazmai, gausus seilėtekis ir prakaitavimas, padidėjęs bronchų tonusas ir bronchų liaukų sekrecija (pasireiškia uždusimo jausmu), bradikardija ir sumažėjęs kraujospūdis, mėšlungiškas pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas ir vėmimas. Apsinuodijus musmirė, išplaunamas skrandis, duodama druskos vidurius laisvinančių vaistų. Muskarino poveikiui pašalinti naudojamas M-anticholinerginis blokatorius atropinas.

Pilokarpinas yra alkaloidas iš krūmo Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi lapų, augantis Pietų Amerika. Pilokarpinas, naudojamas Medicininė praktika, gaunamas sintetiniu būdu. Pilokarpinas turi tiesioginį stimuliuojantį poveikį M-cholinerginiams receptoriams ir sukelia visą šios grupės vaistams būdingą poveikį (žr. 8.1 lentelę). Pilokarpinas ypač stipriai didina liaukų sekreciją, todėl kartais skiriamas per burną sergant kserostomija (burnos gleivinės išsausėjimu). Tačiau kadangi pilokarpinas yra gana toksiškas, jis daugiausia naudojamas lokaliai kaip oftalmologinis. dozavimo formos akispūdžiui sumažinti.

Akispūdžio dydis daugiausia priklauso nuo dviejų procesų: akies skysčio (akies vandeninio humoro), kurį gamina ciliarinis kūnas ir teka daugiausia per priekinės akies kameros kampo drenažo sistemą, susidarymo ir nutekėjimo. (tarp rainelės ir ragenos). Ši drenažo sistema apima trabekulinį tinklelį (pektininį raištį) ir sklerinį veninį sinusą (Schlemmo kanalą). Per plyšius primenančius tarpus tarp trabekulinio tinklo trabekulių (fontano erdvių) skystis filtruojamas į Šlemmo kanalą, o iš ten kolektoriaus kraujagyslėmis teka į paviršines skleros venas (8.2 pav.).

Sumažinti akispūdis sumažinti akispūdžio skysčių gamybą ir (arba) padidinti jo nutekėjimą. Akispūdžio skysčio nutekėjimas labai priklauso nuo vyzdžio dydžio, kurį reguliuoja du rainelės raumenys: žiedinis raumuo (m. sphincter pupillae) ir stipininis raumuo (m. dilatator pupillae). Žiedinį vyzdžio raumenį inervuoja parasimpatinės skaidulos (n. oculomotorius), o stipininis raumuo – simpatinės skaidulos (n. sympaticus). Susitraukus žiediniam raumeniui vyzdys susiaurėja, o susitraukus stipininiam raumeniui vyzdys išsiplečia.

Pilokarpinas, kaip ir visi M-cholinomimetikai, sukelia rainelės žiedinio raumens susitraukimą ir vyzdžių susiaurėjimą (miozę). Tuo pačiu plonėja rainelė, kuri padeda atverti priekinės akies kameros kampą ir akies skysčio nutekėjimą per fontano erdves į Schlemmo kanalą. Dėl to sumažėja akispūdis.

Pilokarpino gebėjimas mažinti akispūdį naudojamas gydant glaukomą – ligą, kuriai būdingas nuolatinis arba periodiškas akispūdžio padidėjimas, galintis sukelti atrofiją. regos nervas ir regėjimo praradimas. Glaukoma gali būti atviro kampo arba uždaro kampo. Atvirojo kampo glaukomos forma yra susijusi su priekinės akies kameros kampo drenažo sistemos pažeidimu, per kurį vyksta akies skysčio nutekėjimas; pats kampas atviras. Kampo uždarymo forma išsivysto, kai sutrinka prieiga prie priekinės akies kameros kampo, dažniausiai kai ją iš dalies arba visiškai dengia rainelės šaknis. Tokiu atveju akispūdis gali padidėti iki 60-80 mm Hg. (normalus akispūdis svyruoja nuo 16 iki 26 mm Hg).

Dėl gebėjimo sutraukti vyzdžius (miozinis poveikis) pilokarpinas yra labai veiksmingas gydant uždaro kampo glaukomą ir šiuo atveju vartojamas pirmiausia (tai pasirenkamas vaistas). Pilokarpinas taip pat skiriamas esant atviro kampo glaukomai. Pilokarpinas naudojamas 1-2 proc. vandeniniai tirpalai(veikimo trukmė - 4-8 val.), tirpalai su polimerų junginiais, kurie turi ilgalaikį poveikį (8-12 valandų), tepalai ir specialios akių plėvelės iš polimerinės medžiagos (akių plėvelės su pilokarpinu dedamos už apatinio voko 1-2 kartus per dieną).

Pilokarpinas sukelia ciliarinio raumens susitraukimą, dėl kurio atsipalaiduoja zoninis raištis, kuris ištempia lęšį. Padidėja lęšiuko kreivumas, jis įgauna labiau išgaubtą formą. Didėjant lęšiuko kreivumui, didėja jo lūžio galia – akis nusistato į artimą matymo tašką (greta esantys objektai geriau matomi). Šis reiškinys, vadinamas akomodacijos spazmu, yra šalutinis pilokarpino poveikis. Įlašintas į junginės maišelį, pilokarpinas praktiškai nėra absorbuojamas į kraują ir neturi pastebimo rezorbcinio poveikio.

Aceklidinas yra sintetinis junginys, tiesiogiai stimuliuojantis M-cholinerginius receptorius ir sukeliantis visus su šių receptorių stimuliavimu susijusius padarinius (žr. 8.1 lentelę).

Aceklidinas gali būti vartojamas lokaliai (įdėjus į junginės maišelį), siekiant sumažinti akispūdį sergant glaukoma. Po vienkartinio instaliavimo akispūdis mažėja iki 6 valandų, tačiau aceklidino tirpalai turi vietinį dirginantį poveikį ir gali sudirginti junginę.

Dėl mažesnio toksiškumo, palyginti su pilokarpinu, aceklidinas naudojamas žarnyno ir šlapimo pūslės atonijos rezorbciniam poveikiui. Šalutinis poveikis: seilėtekis, viduriavimas, lygiųjų raumenų spazmai. Dėl to, kad aceklidinas didina bronchų lygiųjų raumenų tonusą, jis yra kontraindikuotinas sergant bronchine astma.

Perdozavus M-cholinomimetikų, naudojami jų antagonistai - M-cholinoblokatoriai (atropiną ir atropiną primenantys vaistai).

N-cholinomimetikai

Šiai grupei priklauso alkaloidai nikotinas, lobelija, citizinas, kurie pirmiausia veikia neuronų tipo H-cholinerginius receptorius, lokalizuotus simpatinių ir parasimpatinių ganglijų neuronuose, antinksčių šerdies chromafino ląstelėse, miego glomeruluose ir centrinėje nervų sistemoje. Šios medžiagos daug didesnėmis dozėmis veikia griaučių raumenų H-cholinerginius receptorius.

N-cholinerginiai receptoriai yra membraniniai receptoriai, tiesiogiai susiję su jonų kanalais. Struktūriškai jie yra glikoproteinai ir susideda iš kelių subvienetų. Taigi, neuromuskulinių sinapsių H-cholinerginis receptorius apima 5 baltymo subvienetus (a, a, (3, y, 6), kurie supa jonų (natrio) kanalą. Kai dvi acetilcholino molekulės prisijungia prie α-subvienetų, Na + kanalas atsidaro Na+ jonai patenka į ląstelę, o tai lemia griaučių raumenų galinės plokštelės postsinapsinės membranos depoliarizaciją ir raumenų susitraukimą.

Nikotinas yra alkaloidas, randamas tabako lapuose (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). Iš esmės nikotinas į žmogaus organizmą patenka rūkant tabaką, surūkant vieną cigaretę – maždaug 3 mg (mirtina nikotino dozė yra 60 mg). Jis greitai absorbuojamas iš gleivinių kvėpavimo takai(gerai prasiskverbia ir per nepažeistą odą).

Nikotinas stimuliuoja simpatinių ir parasimpatinių ganglijų H-cholinerginius receptorius, antinksčių šerdies chromafinines ląsteles (padidina adrenalino ir norepinefrino išsiskyrimą) ir miego glomerulus (stimuliuoja kvėpavimo ir vazomotorinius centrus). Simpatinių ganglijų, antinksčių šerdies ir miego glomerulų stimuliavimas sukelia būdingiausią nikotino poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai: padažnėja širdies susitraukimų dažnis, susitraukia vazokonstrikcija ir padidėja kraujospūdis. Parazimpatinių ganglijų stimuliavimas padidina žarnyno tonusą ir motoriką bei padidina egzokrininių liaukų sekreciją (didelės nikotino dozės slopina šiuos procesus). H-cholinerginių receptorių stimuliavimas parasimpatiniuose ganglijose taip pat yra bradikardijos priežastis, kurią galima pastebėti nikotino veikimo pradžioje.

Kadangi nikotinas yra labai lipofiliškas (tai tretinis aminas), jis greitai prasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą į smegenų audinį. Centrinėje nervų sistemoje nikotinas sukelia dopamino, kai kurių kitų biogeninių, išsiskyrimą

aminų ir stimuliuojančių aminorūgščių, kurios yra susijusios su subjektyviais maloniais pojūčiais, atsirandančiais rūkantiems. Mažomis dozėmis nikotinas stimuliuoja kvėpavimo centrą, o didelėmis dozėmis sukelia depresiją, sukeliančią kvėpavimo sustojimą (kvėpavimo centro paralyžių). Didelėmis dozėmis nikotinas sukelia drebulį ir traukulius. Veikdamas vėmimo centro trigerinę zoną, nikotinas gali sukelti pykinimą ir vėmimą.

Nikotinas daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir išsiskiria per inkstus nepakitęs ir metabolitų pavidalu. Taigi jis greitai pasišalina iš organizmo (t ]/2 - 1,5-2 val.). Greitai išsivysto tolerancija (priklausomybė) nikotino poveikiui.

Ūmus apsinuodijimas Nikotino poveikis gali atsirasti, kai nikotino tirpalai patenka ant odos ar gleivinių. Tokiu atveju pastebimas padidėjęs seilėtekis, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bradikardija, o vėliau tachikardija, padidėjęs kraujospūdis, pirmiausia dusulys, o vėliau kvėpavimo slopinimas, galimi traukuliai. Mirtis įvyksta dėl kvėpavimo centro paralyžiaus. Pagrindinė pagalbos priemonė yra dirbtinis kvėpavimas.

Rūkant tabaką, lėtinis apsinuodijimas nikotinu, taip pat kitomis toksinėmis medžiagomis, esančiomis tabako dūmų ir gali būti dirginantis bei kancerogeniškas. Daugumai rūkančiųjų būdingos uždegiminės kvėpavimo takų ligos, pavyzdžiui, lėtinis bronchitas; Plaučių vėžys yra dažnesnis. Padidėja širdies ir kraujagyslių ligų rizika.

Nuo nikotino išsivysto psichinė priklausomybė, todėl nustojus rūkyti rūkaliams pasireiškia abstinencijos sindromas, susijęs su skausmingų pojūčių atsiradimu ir darbingumo sumažėjimu. Norint sumažinti abstinencijos simptomus, metimo rūkyti laikotarpiu rekomenduojama naudoti kramtomąją gumą, kurioje yra nikotino (2 arba 4 mg) arba transderminę terapinę sistemą (specialų odos pleistrą, kuris tolygiai atpalaiduoja nedidelius nikotino kiekius per 24 valandas).

Medicinos praktikoje kartais naudojami N-cholinomimetikai lobelija ir citizinas.

Lobelija – augalo Lobelia inflata alkaloidas yra tretinis aminas. Stimuliuodamas miego arterijos glomerulų H-cholinerginius receptorius, lobelija refleksiškai sužadina kvėpavimo ir vazomotorinius centrus.

Cytizinas yra alkaloidas, randamas šluotų (Cytisus laburnum) ir termopsio (Thermopsis lanceolata) augaluose; jo struktūra yra antrinis aminas. Veiksmas panašus į lobeliną, tačiau šiek tiek stipriau stimuliuoja kvėpavimo centrą.

Cytizinas ir lobelija yra tablečių „Tabex“ ir „Lobesil“ sudėtyje, kurios yra skirtos palengvinti mesti rūkyti. Kvėpavimui refleksiniam stimuliavimui kartais į veną leidžiami vaistai cititon (0,15 % citizino tirpalas) ir lobelino tirpalas. Tačiau šie vaistai yra veiksmingi tik tuo atveju, jei išsaugomas kvėpavimo centro refleksinis jaudrumas. Todėl jie nenaudojami apsinuodijus medžiagomis, mažinančiomis kvėpavimo centro jaudrumą ( migdomieji, narkotiniai analgetikai).

Cholinerginiai receptoriai yra ląstelių molekulės, kurios reaguoja į neuromediatorių acetilcholiną. Cholinerginiai receptoriai yra glikoproteinai ir susideda iš kelių subvienetų. Dauguma cholinerginių receptorių ląstelių yra tylios (perteklinės): skeleto raumenyse perteklinių receptorių skaičius svyruoja nuo 40 iki 99%, lygiųjų raumenų ląstelėse – nuo 90 iki 99%.

1914 m. seras Henry Dale'as nustatė, kad audiniuose yra 2 tipų cholinerginiai receptoriai. Receptoriai, kuriuos stimuliavo muskarinas (musmirės nuodas Amanita muscaria) vadinami muskarininiais (M-cholinerginiais receptoriais). Receptoriai, kuriuos stimuliuoja nikotinas (tabako nuodas Nikotiana tabacum) vadinami nikotininiais (H-cholinerginiais receptoriais).

Nikotininiai cholinerginiai receptoriai. Jie yra pentameriniai baltymai, t.y. susideda iš 5 subvienetų ir priklauso membraninių receptorių, susijusių su jonų kanalais, šeimai.Receptoriaus subvienetas turi aktyvią vietą acetilcholino surišimui ir blokavimo mechanizmams, kurie atidaro ir uždaro jonų kanalą. Subvienetai , ,  ir  membranoje sudaro patį jonų kanalą, kuris leidžia natrio jonams praeiti. Receptorius visada apima 2 α-subvienetus ir 3 kanalų baltymo subvienetus. Taikant molekulinio klonavimo metodą, buvo nustatyta, kad yra 2 aktyvūs H-cholinerginių receptorių centrai (todėl receptorius suaktyvėja tik po to, kai prie jo prisijungia 2 acetilcholino molekulės):

H H -cholinerginiai receptoriai yra neuronų membranose ir susideda iš 2 ir 3 subvienetų.

H M -cholinerginiai receptoriai – esantys griaučių raumenyse, susideda iš 2-subvienetų ir kanalų komplekso ,,.

Muskarininiai cholinerginiai receptoriai. Jie priklauso su G baltymu susietų membraninių receptorių šeimai. Naudojant molekulinio klonavimo metodą, buvo nustatyta, kad yra 5 tipų M-cholinerginiai receptoriai, kuriuos galima sujungti į 2 grupes:

M 1, M 3, M 5 cholinerginių receptorių šeima yra susijusi su G q baltymu ir perduoda signalą fosfolipazei C, kuri fosfatidilinozitolio bifosfatą (PIP 2) hidrolizuoja į inozitolio trifosfatą (IP 3) ir diacilglicerolį (DAG). Vėliau IP 3 užtikrina kalcio jonų mobilizaciją iš viduląstelinių atsargų ir nuo kalcio priklausomų fermentų aktyvavimą, o DAG aktyvuoja proteinkinazę C, kuri fosforilina nemažai tarpląstelinių baltymų, pakeisdama jų aktyvumą.

M 2 ir M 4 receptorių šeima yra susijusi su G i -baltymais, kurie mažina adenilato ciklazės aktyvumą, o per -subvienetus šie baltymai aktyvuoja K + kanalus ir blokuoja Ca 2+ kanalų funkcionavimą. ląstelė.

Išsamios cholinerginių receptorių charakteristikos ir specifiniai jų aktyvavimo efektai pateikti 2 lentelėje.

Pagrindiniai cholinerginio perdavimo etapai ir jų farmakologinė korekcija

1. Tarpininko sintezė ir nusodinimas. Acetilcholinas sintetinamas presinapsiniuose galuose iš acetil-CoA ir cholino. Presinapsinio terminalo citoplazmoje yra didelis skaičius mitochondrijose, čia acetil-CoA sintetinamas oksidaciniu α-keto rūgščių dekarboksilinimo būdu. Cholinas į ląstelę patenka iš išorės dėka specialaus transmembraninio transporterio. Cholino pernešimas į neuroną yra susijęs su natrio jonų pernešimu ir gali būti blokuojamas hemicholinu.

2 lentelė. Lyginamosios ląstelių cholinerginių receptorių charakteristikos.

Agonistas	Antagonistas	Lokalizacija	Funkcija	Mechanizmas
	d-tubokurarinas -bengarotoksinas	Skeleto raumenys	Galinės plokštelės depoliarizacija, raumenų susitraukimas	Na+ kanalo atidarymas
Epibatidinas	Trimetafanas	Vegetatyvinis Antinksčių smegenys Miego arterija glomerulų	Postganglioninio neurono depoliarizacija ir sužadinimas Adrenalino ir norepinefrino sekrecija Kvėpavimo centro refleksinė stimuliacija	Na + , K + ir Ca 2+ kanalų atidarymas
Muskarinas Oksotremorinas	Pirenzepinas	Autonominiai ganglijai (presinapsiškai)	Depoliarizacija, padidėjusi siųstuvo sekrecija (vėlyvas postsinapsinis potencialas) Psichinių ir motorinių funkcijų, pažinimo procesų kontrolė.	Fosfolipazės C aktyvinimas per G q baltymą ir IP 3 (Ca 2+ išėjimas iš parduotuvės), DAG (Ca 2+ kanalų aktyvavimas, proteinkinazė C) sintezė.
Muskarinas Metacholinas	Metoktraminas Tripitraminas		Savaeigiai pistoletai: automatiškumo sumažinimas; AVU: sumažėjęs laidumas; Darbinis miokardas: šiek tiek susitraukimo sumažėjimas.	Per G i -baltymo -vienetą slopina adenilato ciklazę (cAMP). Per -vienetus G i -baltymo, K + kanalų aktyvavimą ir L tipo Ca 2+ kanalų blokavimą.
Betanecholis	Darifenacinas	Lygiųjų raumenų Kraujagyslių endotelis (ekstrasinaptiškai)	Susitraukimas,  tonas Padidėjusi sekrecija NĖRA sekrecijos ir kraujagyslių išsiplėtimo	Panašus į M1
		Alveolės		Panašus į M2
		Seilių liaukos Akies rainelė Monocitai		Panašus į M1

Pastaba:-bungarotoksinas – Taivano žalčio nuodas Bungaris multicintus ir kobros Naja naja.

PTMA – feniltrimetilamonis

DMPP – dimetilfenilpiperazinas

HHSDP – heksahidrozilo difenolis

AVN - atrioventrikulinis mazgas

SAU – sinoauricular mazgas

Acetilcholino sintezę vykdo specialus fermentas cholino acetiltransferazė, acetilinant choliną. Gautas acetilcholinas patenka į pūsleles per transporterio antiporterį mainais į protoną. Šį transporterį gali užblokuoti veksamikolis. Paprastai kiekvienoje pūslėje yra nuo 1 000 iki 50 000 acetilcholino molekulių, o bendras pūslelių skaičius presinapsiniame gale siekia 300 000.

2. Tarpininko paleidimas. Ramybės fazėje per presinapsinę membraną išleidžiami pavieniai siųstuvo kvantai (išpilamas 1 pūslelės turinys). Viena acetilcholino molekulė membranos potencialą gali pakeisti tik 0,0003 mV, o kiekis, esantis 1 pūslele, – 0,3-3,0 mV. Tokie miniatiūriniai poslinkiai nesukelia biologinio atsako išsivystymo, tačiau palaiko tikslinio audinio fiziologinį reaktyvumą ir tonusą.

Sinapsės aktyvacija įvyksta tuo metu, kai veikimo potencialas patenka į presinapsinę membraną. Veikiant potencialui, membrana depoliarizuojasi ir dėl to atsidaro lėtųjų kalcio kanalų vartų mechanizmas. Šiais kanalais Ca 2+ jonai patenka į presinapsinį galą ir sąveikauja su specialiu baltymu pūslelės membranoje – sinaptobrevinu (VAMP). Synaptobrevin patenka į aktyvuotą būseną ir pradeda veikti kaip savotiškas „kabliukas“ arba inkaras. Šiuo inkaru pūslelės pritvirtinamos prie presinapsinės membranos tose vietose, kur guli specialūs baltymai – SNAP-25 ir sintaksinas-1. Vėliau šie baltymai inicijuoja pūslelės membranos susiliejimą su aksono membrana ir stumia siųstuvą į sinapsinį plyšį kaip siurblio stūmoklį. Kai veikimo potencialas praeina pro presinapsinę membraną, vienu metu ištuštėja 2000-3000 pūslelių.

4 schema. Signalo perdavimas cholinerginėje sinapsėje. CHAT – cholino acetiltransferazė, B 1 - tiaminas,Ach– acetilcholinas, M 1 -Xr - M 1 -cholinerginiai receptoriai, AChE – acetilcholinesterazė, FlS – fosfolipazė C,P.I.P. 2 – fosfatidilinozitolio bifosfatas,IP 3 - inozitolio trifosfatas,DAG- diacilglicerolis,PkC– proteinkinazė C, B – fermentinis baltymas, B-PO 4 – fosforilinta fermento baltymo forma.

Tarpininko išsiskyrimo procesas gali būti sutrikdytas veikiant botulino toksinui (bakterijų toksinui Clostridium botulino). Botulino toksinas sukelia baltymų, dalyvaujančių tarpininko (SNAP-25, sintaksino, sinaptobrevino) išsiskyrime, proteolizę -latrotoksinas – juodojo našlio voro nuodai jungiasi su SNAP-25 baltymu (neureksinu) ir sukelia spontanišką didžiulę egzocitozę. acetilcholinas.

3. Biologinio atsako kūrimas. Sinapsiniame plyšyje difuzijos būdu acetilcholinas patenka į postsinapsinę membraną, kur aktyvuoja cholinerginius receptorius. Sąveikaujant su H-cholinerginiais receptoriais, atsidaro natrio kanalai ir postsinapsinėje membranoje susidaro veikimo potencialas.

Jei acetilcholinas aktyvuoja M-cholinerginius receptorius, signalas per G-baltymų sistemą perduodamas į fosfolipazės C, K + ir Ca 2+ jonų kanalus, ir visa tai galiausiai lemia membranos poliarizacijos pasikeitimą ir tarpląstelinių baltymų fosforilinimą.

Be postsinapsinės membranos, acetilcholinas gali veikti ir presinapsinės membranos cholinerginius receptorius (M 1 ir M 2). Kai acetilcholinas aktyvuoja M1 presinapsinį receptorių, padidėja siųstuvo išsiskyrimas (teigiamas grįžtamasis ryšys). M2-cholinerginių receptorių vaidmuo presinapetinėje membranoje nėra pakankamai aiškus, manoma, kad jie gali slopinti siųstuvo sekreciją.

Biologinio atsako išsivystymą gali sukelti cholinerginius receptorius stimuliuojančių vaistų vartojimas arba užkirsti kelią šiuos receptorius blokuojančių vaistų įvedimui. Galite paveikti poveikio vystymąsi nepaveikdami receptorių, bet veikdami tik poreceptorių mechanizmus:

Kokliušo toksinas gali aktyvuoti G i -baltymą ir sumažinti adenilato ciklazės aktyvumą, veikdamas M-cholinerginį receptorių;

Vibrio cholerae toksinas gali suaktyvinti G s baltymą ir padidinti adenilato ciklazės aktyvumą;

Diterpeno forskolinas iš augalo Coleus forskohlii gali tiesiogiai aktyvuoti adenilato ciklazę, aplenkdamas receptorius ir G baltymus.

4. Tarpininko veiksmo pabaiga. Acetilcholino gyvavimo laikas sinapsiniame plyšyje yra tik 1 mS, po kurio jis hidrolizuojamas į choliną ir likusią acto rūgšties dalį. Acto rūgštis greitai panaudojama Krebso cikle. Cholinas yra 1000-10000 kartų mažiau aktyvus nei acetilcholinas, 50% jo molekulių vėl įsisavinama į aksoną acetilcholino resintezei, likusios molekulės yra įtrauktos į fosfolipidus.

Acetilcholino hidrolizę atlieka specialus fermentas - cholinesterazė. Šiuo metu žinomos 2 jo izoformos:

Acetilcholinesterazė (AChE) arba tikroji cholinesterazė – atlieka labai specifinę acetilcholino hidrolizę ir yra lokalizuota ant cholinerginių sinapsių postsinapsinės membranos.

Butirilcholinesterazė (ButChE) arba pseudocholinesterazė – atlieka mažai specifinę esterių hidrolizę. Lokalizuota kraujo plazmoje ir perisinaptinėje erdvėje.

Lyginamosios šių fermentų charakteristikos pateiktos 3 lentelėje.

3 lentelė. Lyginamosios cholinesterazių charakteristikos.

Parametras	Acetilcholinesterazė	Butirilcholinesterazė
Šaltinis Sklaidymas	Cholinerginiai neuronai Visi cholinerginiai neuronai, raudonieji kraujo kūneliai, pilkoji medžiaga smegenys	Hepatocitai Plazma, kepenys, žarnynas, baltoji medžiaga
Hidrolizės substratai Acetilcholinas Metacholinas Butirilcholinas	Labai greitai Nehidrolizuojasi	Lėtai Nehidrolizuojasi Lėtai
Antagonistai	Jautresnis fizostigminui	Jautresnis FOS
	Acetilcholino veikimo pabaiga	Maisto esterių hidrolizė

Acetilcholinas, išsiskiriantis iš postganglioninių parasimpatinių skaidulų nervų galūnių, veikia m-cholinerginius receptorius; šį poveikį gali blokuoti atropinas.

Yra trys m-cholinerginių receptorių potipiai: M1, M2 ir M3.

· M1-cholinerginiai receptoriai randami smegenų ląstelėse ir skrandžio parietalinėse ląstelėse. Tai CNS receptoriai.

· M 2 -cholinerginiai receptoriai yra lokalizuoti širdyje (jie mažina širdies susitraukimų dažnį, atrioventrikulinį laidumą ir miokardo deguonies poreikį, silpnina prieširdžių susitraukimus);

· M3-cholinerginiai receptoriai – lygiuosiuose raumenyse (sukelia vyzdžių susiaurėjimą, akomodacijos spazmą, bronchų spazmą, tulžies takų, šlapimtakių spazmą, šlapimo pūslės, gimdos susitraukimą, didina žarnyno motoriką, atpalaiduoja sfinkterius); liaukose (sukelia ašarojimą, prakaitavimą, gausų skysčių, baltymų neturinčių seilių išsiskyrimą, bronchorėją, rūgščių skrandžio sulčių išsiskyrimą).

Išskyrus pirenzepiną (gastrozepiną), kuris selektyviai blokuoja M3-cholinerginius receptorius, kliniškai naudojami M-cholinerginių receptorių agonistai ir antagonistai yra mažai arba visai neselektyvūs įvairiems šių receptorių potipiams.

Acetilcholino poveikis

Muskarino tipo (m-cholinomimetinis) acetilcholino poveikis pastebimas, kai parasimpatinis nervų sistema(išskyrus prakaitavimą ir kraujagyslių išsiplėtimą), jie iš esmės yra priešingi stimuliacijos poveikiui simpatinė sistema. Šie efektai apima:

vyzdžio susiaurėjimas (miozė), akomodacijos spazmas (akis nustatyta, kad matymas būtų uždaras),

gausus seilėtekis,

bronchų susiaurėjimas,

padidėjusi bronchų liaukų sekrecija,

arterinė hipotenzija (sukelta bradikardija ir kraujagyslių išsiplėtimo),

padidėjęs judrumas ir sekrecija virškinimo trakto,

šlapimo pūslės lygiųjų raumenų susitraukimas

padidėjęs prakaitavimas.

Reikėtų pažymėti, kad įvairių efektorinių organų, gaunančių parasimpatinę inervaciją, jautrumas m-cholinerginių blokatorių veikimui labai skiriasi:

seilių, bronchų ir prakaito liaukos yra labai jautrios šių vaistų poveikiui,
Vyzdžiui išsiplėsti, akomodacijos paralyžiui ir p.vagus įtakai širdžiai pašalinti reikalingos didelės m-anticholinerginių blokatorių dozės.
norint sumažinti parasimpatinį poveikį žarnyno ir šlapimo pūslės lygiųjų raumenų tonusui, reikalingos dar didesnės vaistų koncentracijos.
Skrandyje esanti druskos rūgšties sekrecija yra atspariausia m-anticholinerginių blokatorių veikimui.

Neselektyvūs M-anticholinerginiai vaistai:

ATROPINE, PLATIFILINAS, Belladonna PREPARATAI dozėmis, kurios slopina HCl sekreciją, sukelia burnos džiūvimą, išsiplėtusius vyzdžius, akomodacijos paralyžių, tachikardiją ir todėl šiuo metu pepsinė opa retai naudojamas. Vienintelis jų naudojimo tikslas – pašalinti skausmingus skrandžio ir žarnyno lygiųjų raumenų spazmus.

Išleidimo formos:

Atropino injekcinis tirpalas 0,1% 1 ml, švirkščiamas po oda arba į raumenis

Belladonna preparatai - sudėtingų tablečių pavidalu Bellastesin, becarbon, besalol

Platifillin 0,2% injekcinis tirpalas 1 ml. švirkščiamas po oda.

PIRENZEPINAS (gastrocepinas) selektyviai blokuoja į enterochromafiną panašių ląstelių M 3 -cholinerginius receptorius, esančius skrandžio sienelėje. Į enterochromafiną panašios ląstelės išleisti histaminą, kuris stimuliuoja parietalinių ląstelių histamino receptorius. Taigi į enterochromafiną panašių ląstelių M3 receptorių blokavimas sukelia druskos rūgšties sekrecijos slopinimą. Pirenzepinas prastai prasiskverbia pro hisagematines kliūtis ir praktiškai jų nėra šalutiniai poveikiai, būdingas anticholinerginiams vaistams (galima burnos džiūvimas).

Išleidimo forma: 25 ir 50 mg tabletės.

Paprastai skiriama 1 tabletė ryte 30 minučių prieš valgį, jei reikia, 1 tabletė 3 kartus per dieną.

Yra M-cholinerginių receptorių potipiai - M 1 -, M 2 - ir M 3 -cholinerginiai receptoriai.

Centrinėje nervų sistemoje M1-cholinerginiai receptoriai yra lokalizuoti į enterochromafiną panašiose skrandžio ląstelėse; širdyje - M 2 -cholinerginiai receptoriai, lygiuosiuose raumenyse Vidaus organai, liaukose ir kraujagyslių endotelyje - M 3 -cholinerginiai receptoriai (1 lentelė).

Kai sužadinami M, -cholinerginiai receptoriai ir M 3 -cholinoreceptoriai, fosfolipazė C aktyvuojama per G baltymus; susidaro inozitolis 1,4,5-trifosfatas, kuris skatina Ca 2+ išsiskyrimą

1 lentelė. M-cholinerginių receptorių potipių lokalizacija

1 Stimuliavus endotelio M 3 -cholinerginius receptorius kraujagyslės išsiskiria endotelį atpalaiduojantis faktorius NO, kuris plečia kraujagysles.

iš sarkoplazminio (endoplazminio) tinklelio. Padidėja intraląstelinio Ca 2+ lygis, atsiranda sužadinimo poveikis.

Stimuliuojant M 2 -cholinerginius širdies receptorius per G baltymus, slopinama adenilato ciklazė, sumažėja cAMP lygis, proteinkinazės aktyvumas ir intracelulinio Ca 2+ lygis. Be to, kai M 2 -cholinerginiai receptoriai sužadinami per G o -baltymus, aktyvuojami K + kanalai, vystosi ląstelės membranos hiperpoliarizacija. Visa tai sukelia slopinamąjį poveikį.

M2-cholinerginiai receptoriai yra postganglioninių parasimpatinių skaidulų galuose (ant presinapsinės membranos); jiems susijaudinus sumažėja acetilcholino išsiskyrimas.

Muskarinas stimuliuoja visus M-cholinerginių receptorių potipius.

Muskarinas neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, todėl nedaro reikšmingo poveikio centrinei nervų sistemai.

Dėl enterochromafino tipo skrandžio ląstelių M1-cholinerginių receptorių stimuliavimo muskarinas padidina histamino išsiskyrimą, kuris skatina parietalinių ląstelių druskos rūgšties sekreciją.

Dėl M2-cholinerginių receptorių stimuliavimo muskarinas mažina širdies susitraukimus (sukelia bradikardiją) ir trukdo atrioventrikuliniam laidumui.

Dėl M3-cholinerginių receptorių stimuliavimo muskarinas:

1) sutraukia vyzdžius (sukelia akies rainelės raumens susitraukimą);

2) sukelia akomodacijos spazmą (susitraukus ciliariniam raumeniui, atsipalaiduoja cinamono raištis; lęšiukas tampa labiau išgaubtas, akis nukreipta į artimą matymo tašką);

3) padidina vidaus organų (bronchų, virškinimo trakto ir šlapimo pūslės) lygiųjų raumenų tonusą, išskyrus sfinkterius;

4) didina sekreciją bronchų, virškinimo ir prakaito liaukos;

5) sumažina kraujagyslių tonusą (dauguma kraujagyslių negauna parasimpatinė inervacija, bet yra neįnervuotų M 3 -cholinerginių receptorių; M 3 -cholinerginių kraujagyslių endotelio receptorių stimuliavimas sukelia NO išsiskyrimą, kuris atpalaiduoja kraujagyslių lygiuosius raumenis).

Muskarinas medicinos praktikoje nenaudojamas. Muskarino farmakologinis poveikis gali pasireikšti apsinuodijus musmirė. Pastebimas akių vyzdžių susiaurėjimas, stiprus seilėtekis ir prakaitavimas, uždusimo pojūtis (padidėjusi bronchų liaukų sekrecija ir padidėjęs bronchų tonusas), bradikardija, sumažėjęs kraujospūdis, mėšlungiškas pilvo skausmas, vėmimas, viduriavimas.

Dėl kitų musmirės alkaloidų, turinčių M-anticholinerginių savybių, veikimo centrinė nervų sistema gali būti sujaudinta: nerimas, kliedesiai, haliucinacijos, traukuliai.

Gydant apsinuodijimą musmirėle, išplaunamas skrandis ir duodama druskos vidurius laisvinančių vaistų. Siekiant susilpninti muskarino poveikį, skiriamas M-anticholinerginis blokatorius atropinas. Jei vyrauja centrinės nervų sistemos sužadinimo simptomai, atropinas nenaudojamas. Centrinės nervų sistemos sužadinimui mažinti vartojami benzodiazepininiai vaistai (diazepamas ir kt.).

Nuo M-cholinomimetikų iki praktinė medicina naudoti pilokarpiną, aceklidiną ir betanecholį.

Pilokarpinas- augalo, kilusio iš Pietų Amerikos, alkaloidas. Oftalmologijoje vaistas daugiausia naudojamas lokaliai. Pilokarpinas sutraukia vyzdžius ir sukelia akomodacijos spazmą (padidina lęšiuko kreivumą).

Vyzdžių susiaurėjimas (miozė) atsiranda dėl to, kad pilokarpinas sukelia žiedinio rainelės raumens (įnervuoto parasimpatinėmis skaidulomis) susitraukimą.

Pilokarpinas padidina lęšio kreivumą. Taip yra dėl to, kad pilokarpinas sukelia ciliarinio raumens susitraukimą, prie kurio yra pritvirtintas Zinn raištis, kuris ištempia lęšį. Kai ciliarinis raumuo susitraukia, Zinn raištis atsipalaiduoja ir lęšiukas įgauna labiau išgaubtą formą. Padidėjus lęšiuko kreivumui, didėja jo laužiamoji galia, akis nusistato į artimą matymo tašką (žmogus gerai mato artimus, prastai toli esančius objektus). Šis reiškinys vadinamas akomodacijos spazmu. Tokiu atveju atsiranda makropsija (objektų matymas padidintu dydžiu).

Oftalmologijoje pilokarpinas yra formos akių lašai, akių tepalas, akių plėvelės vartojamos sergant glaukoma – liga, kuri pasireiškia padidėjusiu akispūdžiu ir gali sukelti regėjimo pablogėjimą.

At uždaro kampo forma glaukoma, pilokarpinas mažina akispūdį, sutraukdamas vyzdžius ir pagerindamas akies skysčio patekimą į priekinės akies kameros kampą (tarp rainelės ir ragenos), kuriame yra pektines raištis (12 pav.). Per kriptas tarp pektinos raiščio trabekulių (fontano erdves) nuteka akispūdžio skysčio, kuris vėliau patenka į veninį skleros sinusą – Šlemmo kanalą (trabekulo-kanalikulinis nutekėjimas); padidėjęs akispūdis mažėja. Pilokarpino sukelta miozė trunka 4-8 val.. Pilokarpinas akių lašų pavidalu vartojamas 1-3 kartus per dieną.

At atviro kampo forma glaukoma, pilokarpinas taip pat gali pagerinti akies skysčio nutekėjimą dėl to, kad susitraukus ciliariniam raumeniui, įtampa perkeliama į pektinio raiščio trabekules; šiuo atveju ištempiamas trabekulinis tinklas, didėja fontano erdvės ir pagerėja akies skysčio nutekėjimas.

Kartais pilokarpinas mažomis dozėmis (5-10 mg) skiriamas per burną, siekiant paskatinti sekreciją seilių liaukos dėl kserostomijos (burnos džiūvimo), kurią sukelia terapija radiacija galvos ar kaklo navikai.

Aceklidinas- sintetinis junginys, mažiau toksiškas nei pilokarpinas. Aceklidinas skiriamas po oda esant pooperacinei žarnyno ar šlapimo pūslės atonijai.

Betanecholis- sintetinis M-cholinomimetikas, naudojamas pooperacinei žarnyno ar šlapimo pūslės atonijai gydyti.

Ryžiai. 12. Akies sandara.

10 paveiksle parodyta sinapsės schema, kurioje sužadinimas perduodamas naudojant acetilcholiną. Acetilcholinas sintetinamas cholinerginių nervų galūnių citoplazmoje iš acetilkofermento A ir cholino; aktyviu transportu prasiskverbia į pūsleles ir nusėda į pūsleles.

Atvykus nerviniams impulsams, nervinio galūnėlio membrana depoliarizuojasi, atsidaro nuo įtampos priklausomi kalcio kanalai, Ca 2+ jonai patenka į nervinio galūnės citoplazmą ir skatina pūslelių membranos baltymų sąveiką su presinapsinės membranos baltymais. Dėl to pūslelės yra įterptos į presinapsinę membraną, atsidaro link sinapsinio plyšio ir išskiria acetilcholiną.

Ryžiai. 10. Cholinerginė sinapsė.

CHAT – cholino acetiltransferazė; AcCoA – acetilkofermentas A; Acch - acetilcholinas;

AChE – acetilcholinesterazė.

Acetilcholinas sužadina postsinapsinės membranos receptorius (cholinerginius receptorius) ir yra skaidomas fermento acetilcholino esterazės į choliną ir acto rūgštis. Choliną vėl pasisavina nervų galūnės (atvirkštinis neuronų įsisavinimas) ir vėl dalyvauja acetilcholino sintezėje.

Medžiagos, kurios, kaip žinoma, veikia skirtingi etapai cholinerginis perdavimas.

Vesamikolis blokuoja acetilcholino patekimą į pūsleles.

Mg 2+ jonai ir aminoglikozidai neleidžia Ca 2+ patekti į nervų galūnę per įtampos priklausomus kalcio kanalus (aminoglikozidai gali trukdyti neuroraumeniniam perdavimui).

Botulino toksinas sukelia sinaptobrevino (pūslelių membranos baltymo, kuris sąveikauja su presinapsinės membranos baltymais) proteolizę, todėl neleidžia pūslėms įsiskverbti į presinapsinę membraną. Tai sumažina acetilcholino išsiskyrimą iš cholinerginio galo. Sergant botulizmu, sutrinka nervų ir raumenų perdavimas; sunkiais atvejais galimas kvėpavimo raumenų paralyžius.

4-aminopiridinas blokuoja presinapsinės membranos K + kanalus. Tai skatina membranos depoliarizaciją ir acetilcholino išsiskyrimą. 4-aminopiridinas palengvina neuromuskulinį perdavimą.

Anticholinesterazės medžiagos slopina acetilcholinesterazę ir taip neleidžia skilti acetilcholinui; Suaktyvinamas cholinerginis perdavimas.

Medžiagos, kurios stimuliuoja cholinerginius receptorius, vadinamos cholinerginiais mimetikais (iš graikų mimezė – imitacija; šios medžiagos savo veikloje „imituoja“ acetilcholiną).

Medžiagos, kurios blokuoja cholinerginius receptorius, vadinamos cholinerginiais blokatoriais.

Hemicholinas apsaugo nuo neuronų acetilcholino reabsorbcijos.

A. Vaistai, skatinantys cholinergines sinapses

Tarp vaistų, skatinančių cholinergines sinapses, medicinos praktikoje naudojamos cholinerginius receptorius stimuliuojančios medžiagos – cholinomimetikai, taip pat anticholinesterazės vaistai (blokuoti acetilcholinesterazę).

Cholinomimetikai

Skirtingų sinapsių cholinerginiai receptoriai pasižymi nevienodu jautrumu farmakologinėms medžiagoms. Organų ir audinių ląstelių cholinerginiai receptoriai parasimpatinių nervų skaidulų galūnių srityje rodo padidėjusį jautrumą stimuliuojančiam muskarino (musmirės grybų alkaloido) poveikiui. Šie cholinerginiai receptoriai vadinami M-cholinerginiai receptoriai(muskarinui jautrūs cholinerginiai receptoriai).

Likę eferentinės inervacijos cholinerginiai receptoriai pasižymi dideliu jautrumu stimuliuojančiam nikotino poveikiui (Nicotine; tabako alkaloidas), todėl jie vadinami N-cholinerginiai receptoriai(nikotinui jautrūs cholinerginiai receptoriai). Yra 2 N-cholinoreceptorių tipai: N N -cholinoreceptoriai ir N m -cholinoreceptoriai (11 pav.).

Ryžiai. 11. Chopinoreceptorių lokalizacija.

Adr – adrenalinas; NA – norepinefrinas; M - M-cholinerginiai receptoriai; N N - N-cholinoreceptorius-

neuroninio tipo tori; N M – skeleto raumenų N-cholinerginiai receptoriai.

N N -cholinerginiams receptoriams priskiriami ganglioniniai N-cholinoreceptoriai (simpatinių ir parasimpatinių ganglijų neuronų N-cholinerginiai receptoriai), taip pat antinksčių šerdies chromafininių ląstelių N-cholinerginiai receptoriai, išskiriantys adrenaliną ir norepinefriną. Tie patys receptoriai yra miego glomeruluose (yra bendrųjų miego arterijų dalijimosi vietose); juos stimuliuojant refleksiškai sužadinami pailgųjų smegenų kvėpavimo ir vazomotoriniai centrai.

N M-cholinerginiai receptoriai apima griaučių raumenų N-cholinerginius receptorius.

Tiek M-cholinerginiai receptoriai, tiek N-cholinerginiai receptoriai taip pat yra centrinėje nervų sistemoje.

Pagal cholinerginių receptorių padalijimą į M- ir N-cholinerginius receptorius, cholinomimetikai skirstomi į M-cholinomimetikus, N-cholinomimetikus ir M, N-cholinomimetikus (stimuliuoja ir M-, ir N-cholinomimetikus).

M-cholinomimetikai

Yra M-cholinerginių receptorių potipiai - M 1 -, M 2 - ir M 3 -cholinerginiai receptoriai.

Centrinėje nervų sistemoje M1-cholinerginiai receptoriai yra lokalizuoti į enterochromafiną panašiose skrandžio ląstelėse; širdyje - M 2 -cholinerginiai receptoriai, vidaus organų lygiuosiuose raumenyse, liaukose ir kraujagyslių endotelyje - M 3 -cholinerginiai receptoriai (1 lentelė).

Kai sužadinami M, -cholinerginiai receptoriai ir M 3 -cholinoreceptoriai, fosfolipazė C aktyvuojama per G baltymus; susidaro inozitolis 1,4,5-trifosfatas, kuris skatina Ca 2+ išsiskyrimą

1 lentelė. M-cholinerginių receptorių potipių lokalizacija

1 Stimuliuojant kraujagyslių endotelio M 3 -cholinerginius receptorius, išsiskiria endotelį atpalaiduojantis faktorius – NO, kuris plečia kraujagysles.

iš sarkoplazminio (endoplazminio) tinklelio. Padidėja intraląstelinio Ca 2+ lygis, atsiranda sužadinimo poveikis.

M2-cholinerginiai receptoriai yra postganglioninių parasimpatinių skaidulų galuose (ant presinapsinės membranos); jiems susijaudinus sumažėja acetilcholino išsiskyrimas.

Muskarinas stimuliuoja visus M-cholinerginių receptorių potipius.

Muskarinas neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, todėl nedaro reikšmingo poveikio centrinei nervų sistemai.

Dėl M2-cholinerginių receptorių stimuliavimo muskarinas mažina širdies susitraukimus (sukelia bradikardiją) ir trukdo atrioventrikuliniam laidumui.

Dėl M3-cholinerginių receptorių stimuliavimo muskarinas:

1) sutraukia vyzdžius (sukelia akies rainelės raumens susitraukimą);

2) sukelia akomodacijos spazmą (susitraukus ciliariniam raumeniui, atsipalaiduoja cinamono raištis; lęšiukas tampa labiau išgaubtas, akis nukreipta į artimą matymo tašką);

3) padidina vidaus organų (bronchų, virškinimo trakto ir šlapimo pūslės) lygiųjų raumenų tonusą, išskyrus sfinkterius;

4) didina bronchų, virškinimo ir prakaito liaukų sekreciją;

5) sumažina kraujagyslių tonusą (dauguma kraujagyslių negauna parasimpatinės inervacijos, bet turi neįnervuotų M 3 -cholinerginių receptorių; stimuliuojant kraujagyslių endotelio M 3 -cholinerginius receptorius, išsiskiria NO, kuris atpalaiduoja kraujagysles. raumenys).

Dėl kitų musmirės alkaloidų, turinčių M-anticholinerginių savybių, veikimo centrinė nervų sistema gali būti sujaudinta: nerimas, kliedesiai, haliucinacijos, traukuliai.

Iš M-cholinomimetikų praktinėje medicinoje naudojami pilokarpinas, aceklidinas ir betanecholis.

Vyzdžių susiaurėjimas (miozė) atsiranda dėl to, kad pilokarpinas sukelia žiedinio rainelės raumens (įnervuoto parasimpatinėmis skaidulomis) susitraukimą.

Oftalmologijoje pilokarpinas akių lašų, akių tepalo ir akių plėvelių pavidalu naudojamas glaukomai – ligai, kuri pasireiškia padidėjusiu akispūdžiu ir gali sukelti regėjimo sutrikimą.

Kartais pilokarpinas mažomis dozėmis (5-10 mg) skiriamas per burną, siekiant paskatinti seilių liaukų sekreciją sergant kserostomija (burnos džiūvimu), kurią sukelia galvos ar kaklo navikų spindulinė terapija.

Aceklidinas- sintetinis junginys, mažiau toksiškas nei pilokarpinas. Aceklidinas skiriamas po oda esant pooperacinei žarnyno ar šlapimo pūslės atonijai.

Betanecholis- sintetinis M-cholinomimetikas, naudojamas pooperacinei žarnyno ar šlapimo pūslės atonijai gydyti.

Ryžiai. 12. Akies sandara.

N-cholinomimetikai

N-cholinomimetikai yra medžiagos, kurios sužadina N-xo-linoreceptorius (nikotinui jautrius receptorius).

N-cholinerginiai receptoriai yra tiesiogiai prijungti prie ląstelės membranos Na + kanalų. Kai sužadinami N-cholinerginiai receptoriai, Na + kanalai atsidaro, o įėjimas į Na + sukelia ląstelės membranos depoliarizaciją ir sužadinimo poveikį.

N N -cholinerginiai receptoriai yra simpatinių ir parasimpatinių ganglijų neuronuose, antinksčių šerdies chromafininėse ląstelėse ir miego glomeruluose. Be to, N N -cholinerginiai receptoriai randami centrinėje nervų sistemoje, ypač Ren-shaw ląstelėse, kurios slopina nugaros smegenų motorinius neuronus.

N m -cholinerginiai receptoriai yra lokalizuoti neuroraumeninėse sinapsėse (skeleto raumenų galinėse plokštelėse); kai jie stimuliuojami, susitraukia griaučių raumenys.

Nikotinas- alkaloidas iš tabako lapų. Bespalvis skystis, kuris tampa Ruda spalva. Gerai absorbuojamas per burnos, kvėpavimo takų ir odos gleivinę. Lengvai prasiskverbia pro kraujo-smegenų barjerą. Didžioji dalis nikotino (80-90%) metabolizuojama kepenyse. Nikotinas ir jo metabolitai daugiausia šalinami per inkstus. Pusinės eliminacijos periodas (t l /2) 1-1,5 val.Nikotiną išskiria pieno liaukos.

Nikotinas daugiausia stimuliuoja N N -cholinerginius receptorius ir, mažesniu mastu, M m -cholinerginius receptorius. Nikotinui veikiant sinapses, kurių postsinapsinėje membranoje yra N-cholinerginiai receptoriai, didėjant dozei, išskiriamos 3 fazės: 1) sužadinimo, 2) depoliarizacijos blokas (nuolatinė postsinapsinės membranos depoliarizacija), 3) nedepoliarizuojanti. blokada (susijusi su N-cholinerginių receptorių desensibilizacija). Rūkant atsiranda 1-oji nikotino veikimo fazė.

Nikotinas stimuliuoja simpatinių ir parasimpatinių ganglijų neuronus, antinksčių chromafinines ląsteles ir miego glomerulus.

Dėl to, kad nikotinas vienu metu stimuliuoja simpatinę ir parasimpatinę inervaciją ganglijų lygyje, kai kurie nikotino poveikiai yra nenuoseklūs. Taigi nikotinas dažniausiai sukelia miozę ir tachikardiją, tačiau galimi ir priešingi poveikiai (midriazė, bradikardija). Nikotinas dažniausiai skatina virškinamojo trakto motoriką, seilių ir bronchų liaukų sekreciją.

Nuolatinis nikotino poveikis yra jo vazokonstrikcinis poveikis (dauguma kraujagyslių gauna tik simpatinę inervaciją). Nikotinas sutraukia kraujagysles, nes: 1) stimuliuoja simpatinius ganglijus, 2) padidina adrenalino ir norepinefrino išsiskyrimą iš antinksčių chromafininių ląstelių, 3) stimuliuoja miego arterijų glomerulų N-cholinerginius receptorius (vazomotorinis centras yra refleksiškai aktyvuota). Dėl vazokonstrikcijos nikotinas padidina kraujospūdį.

Kai nikotinas veikia centrinę nervų sistemą, fiksuojamas ne tik sužadinantis, bet ir slopinamasis poveikis. Visų pirma, stimuliuodamas Renshaw ląstelių N N -xo-linoreceptorius, nikotinas gali slopinti monosinapsinius refleksus. nugaros smegenys(pvz., kelio trūkčiojimo refleksas). Slopinamasis nikotino poveikis, susijęs su slopinamųjų ląstelių sužadinimu, galimas ir aukštesnėse centrinės nervų sistemos dalyse.

N-cholinerginiai receptoriai CNS sinapsėse gali būti lokalizuoti tiek postsinapsinėse, tiek presinapsinėse membranose. Veikdamas presinapsinius N-cholinerginius receptorius, nikotinas skatina CNS mediatorių – dopamino, norepinefrino, acetilcholino, serotonino, β-endorfino – išsiskyrimą, taip pat tam tikrų hormonų (AKTH, antidiurezinio hormono) išsiskyrimą.

Rūkantiems nikotinas sukelia nuotaikos pakilimą, malonų ramybės ar suaktyvėjimo jausmą (priklausomai nuo aukštesnės nervinės veiklos tipo). Didina mokymosi gebėjimus, koncentraciją, budrumą, mažina stresines reakcijas, depresijos apraiškas. Mažina apetitą ir kūno svorį.

Nikotino sukelta euforija siejama su padidėjusiu dopamino išsiskyrimu, antidepresiniu poveikiu ir sumažėjusiu apetitu – su serotonino ir norepinefrino išsiskyrimu.

Rūkymas. Cigaretėje yra 6-11 mg nikotino ( mirtina dozė nikotino žmonėms yra apie 60 mg). Rūkant cigaretę į rūkančiojo organizmą patenka 1-3 mg nikotino. Toksiškas poveikis nikotino kiekį mažina greitas jo pašalinimas. Be to, greitai išsivysto priklausomybė nuo nikotino (tolerancija).

Daugiau daugiau žalos rūkant jie įneša kitų medžiagų (apie 500), kurios yra tabako dūmuose ir turi dirginančių bei kancerogeninių savybių. Dauguma rūkalių kenčia uždegiminės ligos kvėpavimo organai (laringitas, tracheitas, bronchitas). Plaučių vėžiu daug dažniau serga rūkaliai nei nerūkantys. Rūkymas prisideda prie aterosklerozės išsivystymo (nikotinas padidina kraujo plazmą MTL lygis ir mažina DTL lygis), trombozės, osteoporozės atsiradimas (ypač vyresnėms nei 40 metų moterims).

Dėl rūkymo nėštumo metu mažėja vaisiaus svoris, didėja vaikų mirtingumas po gimdymo, sulėtėja vaikų fizinis ir protinis vystymasis.

Psichinė priklausomybė išsivysto nuo nikotino; Mesti rūkyti rūkalius patiria skausmingus pojūčius: pablogėja nuotaika, nervingumas, nerimas, įtampa, dirglumas, agresyvumas, susilpnėja koncentracija, sumažėja pažintiniai gebėjimai, depresija, padidėjęs apetitas ir kūno svoris. Dauguma šių simptomų ryškiausi praėjus 24-48 valandoms po rūkymo nutraukimo. Tada jie mažėja maždaug per 2 savaites. Daugelis rūkalių, suprasdami rūkymo pavojų, vis dėlto negali atsikratyti šio blogo įpročio.

Siekiant sumažinti diskomfortas metant rūkyti rekomenduoja: 1) kramtomąją gumą, kurioje yra nikotino (2 arba 4 mg), 2) transderminę terapinę sistemą su nikotinu – specialų pleistrą, kuris per 24 valandas tolygiai atpalaiduoja nedidelius nikotino kiekius (priklijuota ant sveikos zonos oda), 3) kandiklis, kuriame yra užtaisas su nikotinu ir mentoliu.

Šiuos nikotino preparatus bandoma naudoti kaip vaistai Alzheimerio ligai, Parkinsono ligai, opinis kolitas, Tourette sindromas (motorinis ir vokalinis tikas vaikams) ir kai kurios kitos patologinės būklės.

Ūminis apsinuodijimas nikotinu pasireiškia tokiais simptomais kaip pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, galvos skausmas, galvos svaigimas, prakaitavimas, regos ir klausos sutrikimas, dezorientacija. Sunkiais atvejais išsivysto koma, sutrinka kvėpavimas, krenta kraujospūdis. Kaip terapinė priemonė, atliekamas skrandžio plovimas, skiriamas per burną Aktyvuota anglis imasi priemonių kovoti kraujagyslių kolapsas ir kvėpavimo sutrikimai.

Cytizinas(termopsio alkaloidas) ir lobelija(lobelijos alkaloidas) savo struktūra ir poveikiu panašūs į nikotiną, tačiau yra mažiau aktyvūs ir toksiški.

Tabex tabletėse esantis citizinas ir Lobesil tabletėse esanti lobelija naudojami norint palengvinti mesti rūkyti.

Cititonas (0,15 % citizino tirpalas) ir lobelino tirpalas kartais leidžiami į veną kaip refleksiniai kvėpavimo stimuliatoriai.

M.N-cholinomimetikai

M,N-cholinomimetikai visų pirma apima acetilcholinas- tarpininkas, per kurį sužadinimas perduodamas visose cholinerginėse sinapsėse. Gaminamas vaistas acetilcholinas. Vaistas klinikoje vartojamas retai dėl trumpo veikimo trukmės (kelios minutės; preparatą greitai inaktyvuoja plazmos cholinesterazė ir acetilcholinesterazė). Tuo pačiu metu acetilcholinas yra mėgstamas vaistas eksperimentiniam darbui; trumpa veikimo trukmė leidžia vaisto leisti kelis kartus tyrimo metu.

Acetilcholinas vienu metu sužadina M- ir N-cholinoreceptorius. Vyrauja acetilcholino poveikis M-cholinerginiams receptoriams. Todėl dažniausiai pastebimas „muskarininis“ acetilcholino poveikis. Acetilcholinas turi ryškų poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai:

1) mažina širdies susitraukimus (neigiamas chronotropinis poveikis);

2) susilpnina prieširdžių ir kiek mažiau skilvelių susitraukimus (neigiamas inotropinis poveikis);

3) apsunkina impulsų vedimą atrioventrikuliniame mazge (neigiamas dromotropinis poveikis);

4) plečia kraujagysles.

Dauguma kraujagyslių negauna parasimpatinės inervacijos, tačiau jose yra neįnervuotų M3-cholinerginių receptorių endotelyje ir lygiuosiuose raumenyse. Acetilcholinui sužadinus endotelio M3-cholinerginius receptorius, iš endotelio ląstelių išsiskiria endotelį atpalaiduojantis faktorius NO, kuris sukelia kraujagyslių išsiplėtimą (pašalinus endotelį, acetilcholinas sutraukia kraujagysles – stimuliuojami kraujagyslių lygiųjų raumenų M3-cholinerginiai receptoriai). Be to, acetilcholinas sumažina simpatinės inervacijos vazokonstrikcinį poveikį (stimuliuoja M2-cholinerginius receptorius simpatinių adrenerginių skaidulų galuose ir taip sumažina norepinefrino išsiskyrimą).

Ryšium su bradikardija ir arterijų išsiplėtimu, acetilcholinas eksperimente su į veną išraiška mažina kraujospūdį. Bet jei M-cholinerginiai receptoriai blokuojami atropinu, didelės acetilcholino dozės sukelia ne kraujospūdžio sumažėjimą, o padidėjimą (13 pav.). M-cholinerginių receptorių blokados fone atsiranda „į nikotiną panašus“ acetilcholino poveikis: antinksčių simpatinių ganglijų ir chromafino ląstelių stimuliavimas (adrenalino ir norepinefrino, kurie sutraukia kraujagysles, išsiskyrimas).

Acetilcholinas didina bronchų tonusą, skatina žarnyno motoriką, didina šlapimo pūslės detrusoriaus tonusą, didina bronchų, virškinimo ir prakaito liaukų sekreciją.

Šiek tiek pakeitus acetilcholino struktūrą, jis susintetintas karbacholinas, kurios nesunaikina acetilcholinesterazė ir veikia ilgiau. Karbacholino tirpalai kartais naudojami kaip akių lašai nuo glaukomos.