Skaidrios smegenys ir 3D amiloidinių plokštelių atlasas
Rokfelerio universiteto (JAV) mokslininkai panaudojo naujai sukurtą vaizdo gavimo techniką, kuri daro smegenų audinį skaidrų. Tai leido jiems pamatyti trimatį patologinio baltymo sankaupų, beta amiloido plokštelių, vietos Alzheimerio liga sergančių mirusių žmonių smegenyse vaizdą.
Patologinių amiloido-beta baltymų sankaupų smegenyse buvimas ir pasiskirstymas, kuris laikomas įvykių grandinės, sukeliančios neuronų mirtį, „paleidikliu“, dar visai neseniai buvo nustatytas analizuojant smegenų pjūvius. Pjūvio paruošimas užima daug laiko, o vėlesnė 3D rekonstrukcija yra sudėtinga ir gali būti netiksli. Bet kokiu atveju gauta įžvalga bus ribota, nes smegenys yra sudėtinga trimatė struktūra, turinti daug tarpusavyje susijusių komponentų, kurias sunku visiškai atkurti iš pjūvio duomenų. Mums reikėjo būdo pamatyti bendrą vaizdą.
Erdviniai smegenų vaizdavimo metodai, tokie kaip pozitronų emisija ir funkcinis magnetinio rezonanso tomografija, rodo įvairių smegenų sričių aktyvumą, tačiau nėra tinkami beta amiloido pasiskirstymui tirti. Tačiau neseniai sukurtas metodas, vadinamas iDISCO (imuninio žymėjimo įgalintas 3D vaizdavimas iš tirpikliu išvalytų organų), buvo naudingas.
Smegenų audinys sudaro apie 60% riebalų. Jei jie pašalinami, smegenys, pasak mokslininkų, tampa kietos ir skaidrios, beveik „kaip stiklas“. Taikant iDISCO techniką, smegenys mirkomos junginie, kuris suteikia riebalams elektros krūvį, o po to veikiamas priešingo krūvio elektrinio lauko. Pasirodo, tai „magnetas“, kuris „traukia“ riebalus iš smegenų.
Pačios plokštelės buvo nudažytos imunologiniais metodais, po to jos tapo matomos tūriu – visame pelės smegenų pusrutulyje ir mažuose žmogaus smegenų fragmentuose. Paaiškėjo, kad Alzheimerio ligos pelių modeliuose apnašos yra gana mažos, vienodo dydžio ir formos, o ne sugrupuotos, skirtingai nei žmogaus smegenyse, kur matomas heterogeniškumas, apnašos didesnės, stebimos sudėtingos trimatės amiloido struktūros. .
Beta amiloido gumulėliai yra purpurinės spalvos
Mokslininkai tikisi, kad palyginus paciento simptomus ir pomirtinį beta-amiloido pasiskirstymo jo smegenyse modelį, bus galima išmokti atskirti Alzheimerio ligos tipus, kurie gali būti ne viena, o kelios būklės. nes amiloidinių plokštelių skaičius ne visada atitinka ligos sunkumą. Kartais apnašų būna daug, bet demencija nepasireiškia, o kartais atrodo, kad apnašų nėra, bet yra ligos simptomų. Galbūt tai yra priežastis, kodėl jiems nepavyksta klinikiniai tyrimai kuriami vaistai: nes jie turi skirtingą veiksmingumą skirtingų variantų ligų. Šių variantų dar nėra kaip atskirti, o tai gali padėti išmokti trimatis apnašų vizualizavimas, jų vieta ir jų formuojamų struktūrų analizė.
2014 m. rugsėjo 16 dSmegenys gali kompensuoti žalingą amiloidinių plokštelių poveikį
Įjungta ankstyvosios stadijos Sergant Alzheimerio liga, žmogaus smegenys gali ypatingu būdu persitvarkyti, o tai atitolina ligos simptomų atsiradimą.
skaityta 2014 m. rugpjūčio 22 dAlzheimerio liga: kiek esame arti problemos sprendimo?
Labai mažai dienų, kai medicinos naujienų kanaluose nėra nė vieno pranešimo apie Alzheimerio ligos tyrimus. Tačiau kokiame vystymosi etape yra ši tyrimų sritis?
skaityta 2014 m. kovo 25 dKitas vaistas nuo diabeto padės sergant Alzheimerio liga?
Vaistas nuo diabeto pramlintidas sumažina beta amiloidines plokšteles smegenų audinyje ir pagerina mokymąsi bei atmintį dviejuose eksperimentiniuose Alzheimerio ligos modeliuose.
skaityta 2012 m. gruodžio 26 dAr imuninio atsako slopinimas padės sergant Alzheimerio liga?
Imuninio komplekso, sukeliančio uždegimines reakcijas smegenų audinyje, inaktyvavimas slopina Alzheimerio ligos eigą.
Po 65 metų rizika susirgti Alzheimerio liga padvigubėja kas 5 metus. Dabar naujame tyrime nustatyta, kad vyresnio amžiaus žmonių smegenų gebėjimas išvalyti toksiškus baltymų fragmentus, susijusius su liga, gerokai sumažėja.
Po 65 metų rizika susirgti Alzheimerio liga padvigubėja kas 5 metus.
Žurnale Annals of Neurology mokslininkai iš Vašingtono universiteto Sent Luise (Misūrio valstijoje) aprašė, kaip jie išsiaiškino, kad vyresnio amžiaus žmonių smegenyse daug ilgiau reikia išvalyti beta amiloidą 42, pagrindinį smegenyse besikaupiančių baltymų plokštelių ingredientą. kai Alzheimerio liga.
Randall J. Bateman, vyresnysis autorius ir neurologijos profesorius, sakė: „Mes nustatėme, kad 30 metų žmonėms paprastai prireikia maždaug 4 valandų, kad iš smegenų būtų pašalinta pusė beta amiloido 42. Šiame naujame tyrime parodome, kad sulaukus 80 metų šis procesas užtrunka daugiau nei 10 valandų.
Jei jis nebus išvalytas, yra didesnė tikimybė, kad amiloidas beta 42 – baltymo fragmentas, kuris yra natūralus smegenų veiklos šalutinis produktas – sukrešės į plokšteles, kurios pablogins smegenų funkcijas, pavyzdžiui, ryšį tarp ląstelių.
Mokslininkai jau seniai įtarė, kad šios plokštelės yra pagrindinis Alzheimerio ligos – tam tikros demencijos formos – veiksnys.
Demencija yra progresuojanti liga, kuria sergant susilpnėja atmintis, mąstymas ir elgesys, kol žmogus nebegali kalbėti ar pasirūpinti savimi. Nors ši liga pirmiausia paveikia vyresnio amžiaus žmones, ji nėra įprasta senėjimo dalis.
Pagal Pasaulio organizacija Sveikatos priežiūra, maždaug 48 milijonai žmonių visame pasaulyje kenčia nuo demencijos, o šis skaičius kasmet didėja beveik 8 milijonais. Alzheimerio liga sudaro apie du trečdalius šių atvejų.
Mažesnės beta amiloido 42 klirenso vertės žmonėms, turintiems Alzheimerio ligos simptomų
Savo tyrime profesorius Batemanas ir jo kolegos išbandė 100 savanorių nuo 60 iki 87 metų amžiaus. Pusė šių dalyvių patyrė Klinikiniai požymiai Alzheimerio ligos, tokios kaip atminties sutrikimai, ir 62 dalyviams smegenyse susidarė apnašos.
Tyrėjai nustatė šių požymių ir simptomų buvimą detalių psichinių ir fizinių tyrimų metu, kuriuos atliko dalyviai. Mokslininkai ne tik skenavo smegenis, kad patikrintų, ar nėra apnašų, bet ir išbandė cerebrospinalinis skystis dalyvių, naudojančių pačių sukurtą technologiją.
Naudodami šią technologiją, vadinamą SILK (stabili su izotopais susijusi kinetika – stabili su izotopais susijusi kinetika), mokslininkai galėjo stebėti, kas atsitinka su beta-amiloidu 42 ir kitais baltymais.
Dalyviams, kuriems buvo apnašų požymių, tyrėjai nustatė, kad beta amiloidas 42 labiau nutekėjo iš smegenų skysčio ir kaupiasi apnašose.
Be to, mažesnis amiloido-beta 42 klirensas, pvz., tyrėjai pastebėjo vyresnio amžiaus dalyvius, buvo susijęs su Alzheimerio ligos simptomais, įskaitant atminties praradimą, asmenybės pokyčius ir demenciją.
Profesorius Batemanas sako, kad mokslininkai mano, kad smegenys turi keturis būdus, kaip atsikratyti amiloido beta: perkeliant jį į nugaros smegenys, judėjimas per hematoencefalinį barjerą, ištirpimas arba absorbcija su kitais baltymais, nusėdimas plokštelėse. Jis daro išvadą:
"Su pagalba papildomų tyrimų, kaip šis, tikimės nustatyti, kuris iš pirmųjų trijų būdų, kaip amiloido beta šalinimas sulėtėja senstant smegenims. Tai galėtų padėti mums bandant sukurti naujus gydymo būdus.
Mičigano universiteto mokslininkai atrado naują naudingą turtą epigalokatechino galatas (EGCG) yra biologiškai aktyvi medžiaga, esanti žaliosios arbatos lapuose. Jų tyrimo rezultatai rodo, kad EGCG apsaugo nuo klaidingo tam tikrų smegenų baltymų, įskaitant susijusius su vystymusi, susilankstymo. Alzheimerio liga. (Nuotrauka: Mičigano universitetas)
Mičigano universiteto mokslininkai ( Mičigano universitetas, U-M) atrado naują naudingą vienos iš žaliojoje arbatoje esančių molekulių savybę: ji apsaugo nuo klaidingo specifinių smegenų baltymų susilankstymo. Šių baltymų agregacija, vadinama su metalais susiję beta-amiloidai, susijęs su Alzheimerio liga ir kiti neurodegeneracinės ligos.
UM Gyvybės mokslų instituto docentas Mi Hee Lim, mokslų daktaras, ir tarpdisciplininė mokslininkų komanda tyrė žaliosios arbatos ekstrakto poveikį agregatų susidarymui. su metalu susijęs amiloidas beta in vitro. Jų eksperimentų rezultatai pateikiami neseniai žurnale paskelbtame dokumente Nacionalinės mokslų akademijos darbai .
Mokslininkai nustatė, kad in vitro junginys randamas žaliojoje arbatoje epigalokatechin-3-galatas(epigalokatechin-3-galatas, EGCG) aktyviau sąveikauja su metalais susijusiais beta-amiloidais (ypač kurių sudėtyje yra vario, geležies ir cinko) nei su bemetaliais peptidais, sudarydami mažus nestruktūrinius agregatus. Be to, kai gyvos ląstelės buvo inkubuojamos su EGCG, sumažėjo tiek be metalo, tiek su metalu susieto amiloido beta toksiškumas.
Gyvybės mokslų instituto Chemijos katedros docentas, U-M Mi Hee Lim, PhD. (Nuotrauka: lsi.umich.edu)
Norėdami suprasti sąveikų struktūrą ir suprasti šį reaktyvumą molekuliniu lygmeniu, mokslininkai naudojo jonų mobilumo masės spektrometriją (IM-MS), 2D BMR spektroskopiją ir skaičiavimo metodus. Eksperimentai parodė, kad EGCG sąveikauja su amiloido beta monomerais ir dimerais, sudarydamas kompaktiškesnes peptidų konformacijas nei prisijungęs prie neapdoroto EGCG amiloido beta. Be to, susidarė treji EGCG – metalo – Aβ kompleksai.
Dr. Limo tyrimų grupę sudarė chemikai, biochemikai ir biofizikai.
„Daugelis mokslininkų domisi šia molekule“, – sako daktaras Limas ir pažymi, kad EGCG ir kiti natūralūs produktai flavonoidai ilgą laiką buvo laikomi galingais antioksidantais. „Mes laikėmės integruoto požiūrio. Tai pirmasis tarpdisciplininio tyrimo, kurio pagrindinis dėmesys buvo skiriamas struktūrai, pavyzdys, kurį atliko trys mokslininkai iš trijų skirtingų mokslo sričių.
Pasak Limo, nors ir mažos molekulės su metalu susijęs amiloidas beta tiria daug mokslininkų, dauguma tyrinėtojų juos vertina savo, siauru požiūriu.
Neurologas Bing Ye. (Nuotrauka: umms.med.umich.edu)
"Tačiau kadangi smegenys yra tokios sudėtingos, manome, kad reikia skirtingų metodų derinio."
Straipsnis in PNAS yra išeities taškas, tęsia mokslininkas ir Kitas žingsnis Tyrimo metu bus patikrintas šiek tiek modifikuotos EGCG molekulės gebėjimas slopinti vaisinių muselių apnašų susidarymą.
"Mes norime modifikuoti molekulę taip, kad ji konkrečiai trukdytų formuotis plokštelėms, susijusioms su Alzheimerio liga", - aiškina Limas.
Ji planuoja tęsti savo darbą bendradarbiaudama su LSI neurologu Bing Ye. Kartu mokslininkai išbandys naujosios molekulės gebėjimą slopinti galimą baltymų ir metalų turinčių agregatų toksiškumą vaisinėse muselėse.
Remiantis medžiagomis
Originalus straipsnis:
S.-J. Hyung, A. S. DeToma, J. R. Brender, S. Lee, S. Vivekanandan, A. Kochi, J.-S. Choi, A. Ramamoorthy, B. T. Ruotolo, M. H. Limas. Įžvalgos apie antiamiloidogenines žaliosios arbatos ekstrakto (-)-epigalokatechin-3-galato savybes, susijusias su metalu susijusioms amiloido β rūšims
© "Žaliosios arbatos ekstraktas apsaugo nuo beta amiloido plokštelių susidarymo sergant Alzheimerio liga." Visiškas arba dalinis medžiagos perspausdinimas leidžiamas su sąlyga, kad aktyvi hipersaitas į puslapį nėra užblokuotas nuo indeksavimo ir nėra draudžiamas robotui sekti. Alzheimerio liga. Reikalingas raštiškas leidimas.
Daugiau apie Alzheimerio ligą
Amiloidinės plokštelės šalia mirčiai pasmerktų neuronų (Davido Brody / Vašingtono universiteto Sent Luisas iliustracija).
Alzhaimerio ligai lėtai progresuojant, tankios baltymų apnašos ir susivėlusi neurofibriliniai raizginiai suryja žmogaus smegenų vidų. Kas atsakingas už tai, kas vyksta?
Ekstraląstelinis baltymas beta-amiloidas formuoja tas pačias plokšteles (kaltas!), o dėl per didelio tarpląstelinio tau baltymo fosforilinimo susidaro laisvi raizginiai (kaltas!). Tačiau kaip šios ekstraląstelinės amiloidinės plokštelės gali būti mirtinos neuronams ir kaip visa tai susiję su tau baltymo fosforilinimu? Iki šiol niekas tikrai aiškaus atsakymo į tokius klausimus nedavė svarbius klausimus. Laimei, Virdžinijos universiteto (JAV) mokslininkai ėmėsi šios problemos: jų darbas yra pačioje pradžioje, tačiau jau yra įdomių rezultatų.
Kaip paaiškėjo, neuronai miršta ne dėl kažkokio nežinomo tiesioginio apsinuodijimo, o dėl to, kad dėl beta amiloidų buvimas neteisingai įvyksta svarbiausias ląstelės procesas: amiloidai priverčia neuronus užsidegti. ląstelių ciklas, kurio jie niekaip negali užbaigti ir miršta nebaigę padalijimo.
Mokslininkai jau atrado keletą galimų biomarkerių, kurie leidžia atlikti daugiausia ankstyva diagnostikašios ligos (ilgai prieš atsirandant bet kokiems simptomams), taip pat pasiūlyti naujų idėjų, kaip sukurti veiksmingą gydymą.
Remiantis tiesioginių stebėjimų rezultatais, per 24 valandas nuo buvimo šalia amiloidų paprasti neuronai pradeda ruoštis ląstelių dalijimuisi padvigubinę DNR molekulę. Kita vertus, neuronai, kurių tau baltymo genas yra išjungtas, niekaip nereaguoja į amiloidinių plokštelių buvimą. Nesileidžiant į detales, bendras paaiškinimas rodo save: procese dalyvauja tam tikra ląstelių signalizacijos kaskada, jungianti šalia esantį beta amiloidą ir tarpląstelinį tau baltymą. Belieka įsigilinti į smulkmenas – prie tų baltymų ir signalinių molekulių, kurios organizuoja kaskadą. Tokiu būdu mokslininkai nustatė keletą kinazės fermentų, dalyvaujančių ląstelių ciklo reguliavime arba tau baltymo modifikavime.
Kiekviena iš trijų kinazių – fyn, CAMKII ir PKA – turi būti aktyvuota, kad neuronas patektų į ląstelės ciklą, ir kiekviena modifikuoja tau baltymą tam tikrose vietose. Jei beta beta amiloidas mutuoja bet kurioje iš šių vietų, jis praranda gebėjimą priversti neuronus patekti į ląstelių ciklą.
Eksperimentai su pelėmis parodė, kad kai tau baltymo ekspresija neuronų ląstelėse yra slopinama, amiloidinių plokštelių susidarymas neturi įtakos. Neigiama įtaka apie gyvūno smegenis ir gebėjimus (mokymąsi ir atmintį). Šį intriguojantį pastebėjimą patvirtino skrodimo duomenys: gyvūno smegenys išlaikė absoliutų vientisumą net ir esant labai dideliems proliferuojančių amiloido sankaupų kiekiams.
Parengta iš gamtos žinių.
Panašūs straipsniai
