Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas
Klinikinis tyrimas- medicinos produktų (įskaitant vaistus) veiksmingumo, saugumo ir toleravimo žmonėms moksliniai tyrimai. Geros klinikinės praktikos standartas nurodo visą šio termino sinonimą kaip klinikinis tyrimas, o tai yra mažiau pageidautina dėl etinių sumetimų.
Sveikatos priežiūros srityje klinikiniai tyrimai atliekami siekiant rinkti naujų vaistų ar prietaisų saugos ir veiksmingumo duomenis. Tokie tyrimai atliekami tik surinkus patenkinamą informaciją apie produkto kokybę, neklinikinį saugumą ir šalies, kurioje atliekamas klinikinis tyrimas, atitinkama sveikatos priežiūros institucija/etikos komitetas davė leidimą.
Atsižvelgdami į produkto rūšį ir jo kūrimo etapą, mokslininkai įtraukia sveikus savanorius ir (arba) pacientus iš pradžių į mažus bandomuosius, „tikslinius“ tyrimus, po kurių atliekami didesni tyrimai su pacientais, dažnai lygindami naują produktą su nusistovėjusiu gydymu. Kai kaupiasi teigiami saugumo ir veiksmingumo duomenys, pacientų skaičius paprastai didėja. Klinikinių tyrimų dydis gali būti įvairus – nuo vieno centro vienoje šalyje iki daugiacentrių tyrimų, apimančių daugybę šalių.
Klinikinių tyrimų poreikis
Kiekvienas naujas medicinos produktas (vaistas, prietaisas) turi būti ištirtas klinikiniais tyrimais. Ypatingas dėmesys buvo skiriamas klinikiniams tyrimams XX amžiaus pabaigoje, plėtojant įrodymais pagrįstos medicinos koncepciją.
Įgaliotos kontrolės įstaigos
Daugumoje pasaulio šalių sveikatos apsaugos ministerijose yra specialūs departamentai, atsakingi už naujų vaistų klinikinių tyrimų rezultatų tikrinimą ir leidimų medicininio produkto (vaisto, prietaiso) patekimui į vaistinių tinklą išdavimą.
JUNGTINESE AMERIKOS VALSTIJOSE
Pavyzdžiui, JAV toks skyrius yra Maisto ir vaistų administracija (
Rusijoje
Rusijoje klinikinių tyrimų, atliekamų Rusijoje, priežiūros funkcijas vykdo Federalinė sveikatos priežiūros ir socialinės plėtros priežiūros tarnyba (Rusijos Federacijos Roszdravnadzor).
Nuo klinikinių tyrimų (KT) eros pradžios 1990-ųjų pradžioje Rusijoje atliekamų tyrimų skaičius kasmet nuolat auga. Tai ypač pastebima tarptautinių daugiacentrių klinikinių tyrimų (IMCT) pavyzdyje, kurių skaičius per pastaruosius dešimt metų išaugo beveik penkis kartus – nuo 75 1997 metais iki 369 2007 metais. IMCT dalis visoje Rusijoje atliekamų klinikinių tyrimų apimtyje taip pat auga – jei prieš dešimt metų jų buvo tik 36%, tai 2007 metais jų dalis išaugo iki 66% viso klinikinių tyrimų skaičiaus. Tai svarbus teigiamas rinkos „sveikatos“ rodiklis, atspindintis didelį užsienio rėmėjų pasitikėjimą Rusija, kaip besivystančia KI rinka.
Iš Rusijos tyrimų centrų gautus duomenis besąlygiškai priima užsienio reguliavimo institucijos, registruodamos naujus vaistus. Tai taikoma ir Amerikos maisto ir vaistų administracijai (FDA), ir Europos vaistų vertinimo agentūrai (EMEA). Pavyzdžiui, šešios iš 19 naujų molekulinių medžiagų, kurias 2007 m. patvirtino FDA, buvo atliktos klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo Rusijos tyrimų centrai.
Kitas svarbus veiksnys, didinantis IMCT skaičių Rusijoje, yra komercinio patrauklumo didėjimas užsienio rėmėjams. Mažmeninės komercinės rinkos augimo tempai Rusijoje yra tris keturis kartus didesni nei Europos ar JAV farmacijos rinkų augimo tempai. 2007 m. Rusijoje augimas siekė 16,5 proc., o absoliuti visų vaistinių preparatų pardavimų apimtis siekė 7,8 mlrd. JAV dolerių. Ši tendencija išliks ir ateityje dėl efektyvios gyventojų paklausos, kuri, anot Ūkio ir prekybos plėtros ministerijos ekspertų, per ateinančius aštuonerius metus stabiliai augs. Tai rodo, kad jei bendromis rinkos dalyvių pastangomis Rusija galės priartėti prie visos Europos terminų gauti patvirtinimus klinikiniams tyrimams, tada, gerai pritraukus pacientus ir toliau stabilizavus politinę ir reguliavimo aplinką, ji greitai taps viena iš pirmaujančių klinikinių tyrimų rinkų pasaulyje.
2007 m. Rusijos Federacijos „Roszdravnadzor“ išdavė 563 leidimus visų tipų klinikiniams tyrimams, tai yra 11% daugiau nei 2006 m. Rodiklių augimas daugiausia turėtų būti siejamas su tarptautinių daugiacentrių klinikinių tyrimų (IMCT) skaičiaus padidėjimu (14 proc.) ir vietoje atliekamų klinikinių tyrimų (18 proc. per metus padidėjimas). Remiantis „Synergy Research Group“, kas ketvirtį atliekančios Rusijos klinikinių tyrimų rinkos stebėjimą („Orange Book“), prognozėmis, 2008 m. naujų tyrimų skaičius svyruos ties 650, o iki 2012 m. pasieks tūkstantį naujų KT per metus.
Kontrolės praktika kitose šalyse
Panašios institucijos yra ir kitose šalyse.
Tarptautiniai reikalavimai
Klinikinių tyrimų (testų) atlikimo pagrindas yra tarptautinės organizacijos „Tarptautinė harmonizavimo konferencija“ (ICH) dokumentas. Šis dokumentas vadinamas „Geros klinikinės praktikos gairėmis“ („GCP standarto aprašymas“; Gera klinikinė praktika išversta kaip „Geroji klinikinė praktika“).
Paprastai klinikinių tyrimų srityje be gydytojų dirba ir kiti klinikinių tyrimų specialistai.
Klinikiniai tyrimai turi būti atliekami laikantis pagrindinių Helsinkio deklaracijos etikos principų, GCP standarto ir taikomų reguliavimo reikalavimų. Prieš pradedant klinikinį tyrimą, reikia įvertinti santykį tarp numatomos rizikos ir laukiamos naudos tiriamajam ir visuomenei. Svarbiausias dalykas yra subjekto teisių, saugos ir sveikatos prioriteto principas prieš mokslo ir visuomenės interesus. Dalykas gali būti įtrauktas į tyrimą tik remiantis savanoriškas informuotas sutikimas(IS), gautas išsamiai peržiūrėjus tyrimo medžiagą. Šis sutikimas patvirtinamas paciento (subjekto, savanorio) parašu.
Klinikinis tyrimas turi būti moksliškai pagrįstas ir išsamiai bei aiškiai aprašytas tyrimo protokole. Rizikos ir naudos santykio vertinimas, taip pat tyrimo protokolo ir kitų su klinikinių tyrimų atlikimu susijusios dokumentacijos peržiūra ir patvirtinimas yra Institucinės peržiūros tarybos/Nepriklausomo etikos komiteto (IRB/IEC) pareiga. Gavus IRB/IEC patvirtinimą, galima pradėti klinikinį tyrimą.
Klinikinių tyrimų tipai
Pilotas tyrimas skirtas gauti preliminarius duomenis, svarbius planuojant tolesnius tyrimo etapus (nustatant galimybę atlikti tyrimą su didesniu tiriamųjų skaičiumi, imties dydį būsimame tyrime, reikalingą tyrimo galią ir pan.).
Atsitiktiniai klinikinis tyrimas, kurio metu pacientai atsitiktinai suskirstomi į gydymo grupes (atsitiktinės atrankos procedūra) ir jiems suteikiamos vienodos galimybės gauti tiriamąjį vaistą arba kontrolinį vaistą (lyginamąjį vaistą arba placebą). Neatsitiktinių imčių tyrime nėra atsitiktinės atrankos procedūros.
Kontroliuojamas(kartais vartojamas kaip sinonimas „lyginamoji“) klinikinis tyrimas, kurio metu tiriamasis vaistas, kurio veiksmingumas ir saugumas dar nėra iki galo nustatytas, lyginamas su vaistu, kurio veiksmingumas ir saugumas yra gerai žinomi (lyginamasis preparatas). Tai gali būti placebas (placebu kontroliuojamas tyrimas), standartinis gydymas arba visai negydymas. Nekontroliuojamo (nelyginamojo) tyrimo metu kontrolinė/lyginamoji grupė (grupė tiriamųjų, vartojančių palyginamąjį vaistą) nenaudojama. Plačiąja prasme kontroliuojamas tyrimas reiškia bet kokį tyrimą, kurio metu galimi šališkumo šaltiniai yra kontroliuojami (kiek įmanoma sumažinami arba pašalinami) (t.y. atliekami griežtai laikantis protokolo, stebimi ir pan.).
Kai diriguoja lygiagrečiai Atliekant tyrimus skirtingų grupių tiriamieji gauna arba tik tiriamąjį vaistą, arba tik lyginamąjį / placebą. IN kirsti Tyrimų metu kiekvienas pacientas gauna abu lyginamuosius vaistus, dažniausiai atsitiktine tvarka.
Tyrimas gali būti atviras kai visi tyrimo dalyviai žino, kokį vaistą pacientas vartoja, ir aklas(užmaskuotas), kai viena (vienkartinis tyrimas) ar kelios tyrime dalyvaujančios šalys (dvigubai aklas, trigubai aklas ar visiškai aklas tyrimas) yra laikomos nežinioje apie pacientų paskirstymą į gydymo grupes.
Perspektyvus Tyrimas atliekamas dalyvius suskirstant į grupes, kurios gaus arba negaus tiriamojo vaisto prieš pasirodant rezultatams. Priešingai, retrospektyvinis (istorinis) tyrimas tiria anksčiau atliktų klinikinių tyrimų rezultatus, tai yra, rezultatai atsiranda prieš pradedant tyrimą.
Priklausomai nuo tyrimų centrų, kuriuose tyrimas atliekamas pagal vieną protokolą, skaičiaus, studijos gali būti vieno centro Ir daugiacentris. Jei tyrimas atliekamas keliose šalyse, jis vadinamas tarptautiniu.
IN lygiagrečiai Tyrime lyginamos dvi ar daugiau tiriamųjų grupių, iš kurių viena ar daugiau gauna tiriamąjį vaistą, o viena grupė yra kontrolinė. Kai kurie paraleliniai tyrimai lygina skirtingus gydymo būdus, neįtraukiant kontrolinės grupės. (Šis dizainas vadinamas nepriklausomų grupių dizainu.)
Kohorta Tyrimas yra stebėjimo tyrimas, kurio metu laikui bėgant stebima pasirinkta žmonių grupė (kohorta). Lyginami tiriamųjų, priklausančių tam tikros kohortos skirtingiems pogrupiams, tų, kurie buvo arba nebuvo veikiami (arba veikiami įvairaus laipsnio) tiriamojo vaisto, rezultatai. IN būsima kohorta Tyrimo metu kohortos formuojamos dabartyje ir stebimos ateityje. Atliekant retrospektyvinį (arba istorinį) kohortos tyrimą, kohorta atrenkama iš istorinių įrašų ir jų rezultatai stebimi nuo tada iki dabar. Kohortiniai tyrimai naudojami ne vaistams išbandyti, o nustatyti poveikio, kurio negalima kontroliuoti arba etiškai kontroliuoti (rūkymas, antsvoris ir kt.), riziką.
Studijoje atvejo kontrolė(sinonimas: atvejo analizė) palyginti žmones, sergančius tam tikra liga ar baigtimi („atvejis“) su žmonėmis iš tos pačios populiacijos, kurie neserga šia liga arba kurie nepatyrė rezultato („kontrolė“), siekdami nustatyti ryšį tarp baigties ir prieš susidūrimą su tam tikra rizika.veiksniai. Atvejų serijos tyrime stebimi keli asmenys, paprastai gydomi tuo pačiu būdu, nenaudojant kontrolinės grupės. Atvejo ataskaitoje (sinonimai: atvejo ataskaita, atvejo ataskaita, vieno atvejo ataskaita) nagrinėjamas gydymas ir rezultatas viename asmenyje.
Dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas- vaistinio preparato tyrimo metodas (arba gydymo technika), kai atsižvelgiama į nežinomų ir psichologinių veiksnių įtaką pacientui ir neįtraukiama į rezultatus. Bandymo tikslas – patikrinti tik vaisto (ar technikos) ir nieko kito poveikį.
Bandydami vaistą ar techniką, eksperimentuotojai paprastai neturi pakankamai laiko ar išteklių, kad galėtų patikimai nustatyti, ar bandomas gydymas duoda pakankamą poveikį, todėl statistiniai metodai naudojami ribotame klinikiniame tyrime. Daugelį ligų labai sunku išgydyti ir gydytojai turi kovoti už kiekvieną žingsnį sveikimo link. Todėl atliekant tyrimą stebimi keli ligos simptomai ir kaip jie keičiasi veikiant.
Žiaurų pokštą gali suvaidinti tai, kad daugelis simptomų nėra griežtai susiję su liga. Jie nėra vienareikšmiai skirtingiems žmonėms ir yra veikiami net iš individo psichikos: malonių gydytojo žodžių ir (arba) gydytojo pasitikėjimo įtakoje gali pagerėti paciento optimizmas, simptomai ir savijauta, objektyvūs imuniteto rodikliai dažnai didėja. Taip pat gali būti, kad realaus pagerėjimo nebus, bet padidės subjektyvi gyvenimo kokybė. Simptomams įtakos gali turėti neįvertinti veiksniai, tokie kaip paciento rasė, amžius, lytis ir kt., o tai taip pat parodys ką nors kita nei tiriamo vaisto poveikis.
Norint pašalinti šiuos ir kitus efektus, kurie sutrinka gydymo technikos įtaką, naudojami šie metodai:
- atliekami tyrimai kontroliuojamas placebu. Tai yra, pacientai skirstomi į dvi grupes, viena – pagrindinė – gauna tiriamąjį vaistą, o kita – kontrolinė – placebas – manekenas.
- atliekami tyrimai aklas(Anglų) viengubas aklas). Tai yra, pacientai nesuvokia, kad kai kurie iš jų gauna ne naują tiriamą vaistą, o placebą. Dėl to placebo grupės pacientai taip pat mano, kad jie gydomi, nors iš tikrųjų gauna manekeną. Todėl teigiama placebo efekto dinamika pasireiškia abiejose grupėse ir išnyksta lyginant.
IN dvigubai aklas(dvigubai aklas) tyrime ne tik pacientai, bet ir gydytojai bei slaugytojai, kurie pacientams duoda vaistus, ir net pati klinikos vadovybė nežino, ką jiems duoda – ar tiriamas vaistas tikrai yra placebas. Tai neįtraukia teigiamo gydytojų, klinikos vadovybės ir medicinos personalo pasitikėjimo poveikio.
Etikos problemos ir klinikiniai tyrimai
Vaistų kūrimas ir klinikiniai tyrimai yra labai brangios procedūros. Kai kurios įmonės, siekdamos sumažinti testavimo išlaidas, pirmiausia atlieka juos šalyse, kuriose bandymų reikalavimai ir kaina yra žymiai mažesni nei kūrėjos įmonės šalyje.
Taigi daugelis vakcinų iš pradžių buvo išbandytos Indijoje, Kinijoje ir kitose trečiojo pasaulio šalyse. Labdaros vakcinų tiekimas Afrikos ir Pietryčių Azijos šalims taip pat buvo naudojamas kaip antrasis ir trečiasis klinikinių tyrimų etapai.
Atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas
Klinikinis tyrimas (KT) yra perspektyvus lyginamasis dviejų ar daugiau intervencijų (gydomųjų, prevencinių ar diagnostinių) efektyvumo tyrimas, kurio metu lyginami rezultatai tiriamųjų grupėse, kurios skiriasi taikyta intervencija. Šiuo atveju dažniausiai tikrinama hipotezė apie tikrinamo metodo efektyvumą (intervencijos poveikį rezultatui), kilusi prieš tyrimą.
Jei yra kontrolinė grupė (palyginimas), kalbame apie kontroliuojamą KT, o kai grupės sudaromos atsitiktinės atrankos būdu, kalbame apie atsitiktinai kontroliuojamas tyrimas (RCT, atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas pagal tyrimų tipų klasifikaciją MEDLINE).
Privalumai - RCT rezultatai geriau atspindi svarbius pacientų rezultatų skirtumus; sisteminių klaidų pasitaiko rečiausiai; objektyviausias intervencijų veiksmingumo įvertinimui ir testavimui; griežtai pagal tyrimo planą atlikto RCT rezultatai yra patikimiausi.
Trūkumai - RCT atlikti reikia ilgai; jie yra brangūs; netinka retųjų ligų tyrimams; šie tyrimai turi ribotą rezultatų apibendrinimą (galimybę perduoti rezultatus populiacijai). Šis paskutinis apribojimas neturėtų būti perdėtas, nes kitų tipų tyrimai turi dar blogesnį apibendrinimą.
Tyrimo metu pacientai atrenkami iš didelės tiriamos būklės žmonių populiacijos. Tada šie pacientai atsitiktinai suskirstomi į dvi grupes, suderintas pagal pagrindines prognostines ypatybes. Vienai grupei, vadinamai eksperimentine arba gydymo grupe, atliekama intervencija (pvz., naujas vaistas), kuri, kaip tikimasi, bus veiksminga. Kitai grupei, vadinamai kontroline arba palyginimo grupe, taikomos tos pačios sąlygos kaip ir pirmajai, išskyrus tai, kad jos pacientai nėra veikiami tiriamos intervencijos. Klinikinių tyrimų patikimumas priklauso nuo to, kiek lyginamosios grupės sugebėjo užtikrinti vienodą visų prognozę lemiančių veiksnių pasiskirstymą, išskyrus tiriamą terapinę intervenciją.
Mėginių ėmimas. Tarp daugelio priežasčių, kodėl tiriama liga sergantys pacientai neįtraukiami į tyrimą, pagrindinės yra šios trys priežastys:
- 1) Pacientai neatitinka nustatytų įtraukimo kriterijų. Tai yra netipinis ligos pobūdis, kitų ligų buvimas, bloga ligos prognozė ir didelė tikimybė, kad pacientas nesilaikys paskirto gydymo. Šis apribojimas padidina tyrimo patikimumą: sumažėja su pačiu gydymu nesusijusių rezultatų tikimybė.
- 2) Paciento atsisakymo dalyvauti eksperimentuose (klinikiniuose tyrimuose) atvejais.
- 3) Pacientai, kurie ankstyvosiose tyrimo stadijose nesugebėjo griežtai laikytis nustatyto gydymo metodo, neįtraukiami. Taip išvengsite švaistomų finansinių ir terapinių pastangų bei sumažės tyrimo patikimumas.
Išskiriamos šios RCT struktūros parinktys.
Lygiagretus- lygiagrečiai (vienalaikiai) tyrimai aktyviosios intervencijos ir kontrolinėse grupėse atliekami nepriklausomai vienas nuo kito. Tai yra labiausiai paplitusi tyrimų struktūra.
Kirsti- tyrimas, atliktas vienoje pacientų grupėje, nuosekliai keičiant gydymo metodus, atskirtus „išplovimo“ periodu (siekiant pašalinti ankstesnės intervencijos poveikį). Panašūs tyrimai atliekami su pacientais, kuriems yra stabilios ir dažniausiai lėtinės patologinės būklės.
Garinė pirtis - klinikinio tyrimo grupių formavimo metodas, kai kiekvienas pagrindinės grupės dalyvis atitinka kontrolinės grupės dalyvį, dažniausiai atrenkamą pagal kai kurias bendras charakteristikas.
nuoseklus - tyrimo atlikimo būdas, kai sprendimas nutraukti priimamas pasiekus skirtumus tarp grupių (paprastai tyrimas sustabdomas iš anksto nustatytu terminu).
Faktoriaus protokolas - Tyrimas atliekamas grupėse, kuriose naudojami intervencijų deriniai. Pavyzdžiui, 2x2 faktoriaus protokole (dviem gydymo procedūroms) sudaromos keturios grupės, iš kurių dvi naudoja vieną iš gydymo būdų, trečioji nenaudoja nė vieno iš jų, o ketvirtoji – abu. Faktoriaus modelis taip pat naudojamas vertinant skirtingų vieno vaisto dozių ir vaistų derinių poveikį.
Prisitaikantis – prasčiausiai gydomų grupių dalyvių įtraukimas, kaupiamaisiais vertinimais, mažėja vykstant tyrimui.
Dizainas Zelena - Dalyviams, priskirtiems tyrimo intervencijos grupei, suteikiama galimybė pasitraukti iš intervencijos ir patekti į kontrolinę grupę. Naudinga tiriant intervencijas, kurioms pacientai teikia pirmenybę.
Palyginti su lygiagrečia CI struktūra, kitos parinktys yra gana sudėtingos tiek atlikti, tiek suprasti jų rezultatus ir dažniausiai naudojamos, kai lygiagreti struktūra atrodo netinkama arba neįmanoma. Projektuojant bandymus su tokio tipo struktūromis, taip pat analizuojant gautus duomenis, būtina konsultuotis su statistikos specialistu.
Atliktas testas pasižymi praktine verte, sudėtingumu ir efektyvumu. Gydymo rezultatai turi būti atkuriami ir pritaikomi įprastinėje klinikinėje praktikoje. Svarbu žinoti, ar tiriama intervencija pakankamai skiriasi nuo alternatyvių gydymo būdų.
Apie tiriamo gydymo metodo (vaisto) vertę galima spręsti tik palyginus jo rezultatus su kitų terapinių priemonių poveikiu, t.y. palyginti grupes, kurioms taikomas skirtingas gydymas. Arba galite palyginti gydymo metodo poveikį su jo nebuvimu. Pastarasis metodas leidžia įvertinti bendrą sveikatos priežiūros poveikį, tiek susijusį, tiek nesusijusį su tiriama intervencija.
Placebo gydymas. Galite palyginti tiriamojo gydymo (vaisto) poveikį su placebu. Placebas yra dozavimo forma, kuri nesiskiria nuo tiriamojo vaisto išvaizda, spalva, skoniu ir kvapu, tačiau neturi specifinio poveikio (pvz., gliukozės tabletės ar izotoninio tirpalo injekcijos. Placebo poveikis – tai paciento kūno būklės pokytis). būklė (pasižymėjo jo ar jos gydytojo) , susijusi su gydymo faktu, o ne su vaisto farmakodinaminiu poveikiu. Placebo efektą mokslininkai laiko baziniu lygiu, matuojant specifinį gydymo poveikį. Būtina atskirti specifinis ir nespecifinis gydymo intervencijos poveikis objektyviam jos įvertinimui.klinikinio atsitiktinių imčių tyrimo imtis
Placebas klinikiniuose vaistų tyrimuose yra naudingas šiais tikslais:
- 3) faktinio vaisto farmakodinaminio ir psichologinio poveikio atskyrimas;
- 4) vaisto ir spontaniškų periodinių remisijų bei kitų išorinių veiksnių įtakos skirtumas;
- 5) vengti gauti klaidingų neigiamų išvadų.
Galima palyginti tiriamąjį gydymą su įprastu gydymu – tai priimtina tais atvejais, kai įrodyta, kad įprastinis gydymas yra veiksmingas.
aklas metodas.
- 6) tyrėjai, skirstantys pacientus į intervencines grupes, nežino, koks gydymas bus skirtas kiekvienam tolesniam pacientui;
- 7) pacientai neturėtų žinoti, kokį gydymą jie gauna;
- 8) prižiūrintys gydytojai neturėtų žinoti, koks gydymas (vaistas) skiriamas pacientui;
Norint ištirti specifinį intervencijos (vaisto) gydomąjį poveikį, būtina atsitiktine tvarka suskirstyti pacientus į grupes, t.y. atsitiktinės atrankos būdu. Atsitiktinis gydymas yra optimalus gydymo pasirinkimo būdas, leidžiantis išvengti sisteminės klaidos skirstant pacientus į grupes. Randomizavimas leidžia suskirstyti pacientus į grupes, kurių charakteristikos daugiausia identiškos.
Jei tyrimo dalyviai žino, kas kokio tipo gydymą gauna, yra tikimybė, kad jų elgesys pasikeis, o tai gali sukelti šališkumą. Norėdami sumažinti šį poveikį, tepkite aklas metodas. Klinikinių tyrimų metu apakimas gali būti atliekamas šiais lygiais:
- 9) tyrėjai, skirstantys pacientus į intervencines grupes, nežino, koks gydymas bus paskirtas kiekvienam tolesniam pacientui;
- 10) pacientai neturėtų žinoti, kokį gydymą jie gauna;
- 11) prižiūrintys gydytojai neturėtų žinoti, koks gydymas (vaistas) skiriamas pacientui;
Naudojamas „vienkartinis aklas metodas“ (pacientas neinformuojamas) arba „dvigubai aklas metodas“ (neinformuojamas nei pacientas, nei tyrėjas). Taigi „dvigubai aklas“ metodas yra tam tikra kontrolės rūšis, siekiant užkirsti kelią šališkumo įtakai tyrimo rezultatams.
Atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų, naudojant aklą (užmaskuotą) dizainą, rezultatams turėtų būti teikiama pirmenybė prieš bet kokią kitą informaciją apie gydymo poveikį. Tačiau tokie testai turi apribojimų: jie brangūs; gali būti nepakankamai tiriama liga sergančių pacientų; eksperimento trukmė; gydytojų ir pacientų nesupratimas dėl būtinybės atlikti klinikinius tyrimus ir kt. Daugeliu klinikinių klausimų ne visada įmanoma ar praktiška pasikliauti atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų rezultatais, todėl naudojami ir kiti įrodymai.
Viena pagrindinių klinikinio tyrimo plano nuostatų – atsitiktinių imčių, t.y. atsitiktinio patirties galimybių paskirstymo tarp objektų procesas. Atsitiktinis gydymo variantų paskyrimas negali būti pasiektas neatskiriamai parinkus. Jei atrankos procese dalyvauja žmogus, joks atrankos modelis negali būti laikomas tikrai atsitiktiniu. Iš praktikos žinoma, kad jei tyrimo dalyviai turės galimybę daryti įtaką tyrimo rezultatams, tokia galimybe tikrai bus pasinaudota. Atsitiktinės atrankos tikslas yra būtent užtikrinti pacientų atranką, kurių kontrolinė grupė nuo eksperimentinės skiriasi tik gydymo metodu.
Žodis „atsitiktinumas“ įprastine šnekamąja prasme taikomas bet kokiam atrankos būdui, kuris neturi konkretaus tikslo. Tačiau žmogaus pasirinkimas nėra atsitiktinis griežtąja prasme, nes praktiškai jis ne vienodai dažnai pasirenka tuos įvykius, kuriuos yra pagrindo laikyti vienodai tikėtinais.
Yra tik vienas būdas gauti tikrai atsitiktinės atrankos procedūrą – naudoti kokį nors nuo žmogaus kontrolės nepriklausantį metodą, pavyzdžiui, atsitiktinių skaičių generatorių (arba lentelę).
Taigi, paprastas atsitiktinės atrankos pagrindas yra tiesioginis tokios lentelės taikymas. Atsitiktinių skaičių lentelėje esantys skaičiai sugrupuoti taip, kad tikimybė, kad kiekvienas iš vienženklių skaičių atsiras bet kurioje lentelės vietoje, būtų vienodas (vienodas pasiskirstymas). Kairiausias lentelės stulpelis žymi eilučių numerius, viršutinė eilutė – stulpelių, sugrupuotų į 5 stulpelius, skaičių. Pradinis taškas (tiesės su tam tikru skaičiumi susikirtimas su stulpeliu (ar stulpeliais), priklausomai nuo to, kiek simbolių turėtų būti išskirtuose atsitiktiniuose skaičiuose) ir judėjimo kryptis pasirenkami savavališkai. Nuo pacientų, kuriuos reikia suskirstyti į grupes, skaičius lemia, kurie skaičiai bus atrinkti: kada P< tik 10 vienženklių skaičių; kai ir = 10-99 – dviženklis ir kt. Pavyzdžiui, norėdami suskirstyti 99 pacientus į tris grupes, pasirenkame pradinį tašką savavališkos eilutės ir dviejų gretimų stulpelių sankirtoje, taip pat judėjimo kryptį. Mes pasirenkame dviženklius skaičius. Susidūrę su skaičiais 1-33, kitą pacientą įtrauksime į pirmąją grupę, numerius 34-66 - į antrą, 67-99 - į trečią grupę. Norėdami paskirstyti į dvi grupes, galite elgtis taip: susidūrę su lyginiais skaičiais, kitą pacientą siųsti į pirmąją grupę, o nelyginius - į antrąją. Tačiau šis metodas gali lemti įvairaus dydžio grupių susidarymą.
Metodas neturi šio trūkumo skaičiai iš eilės. Kiekvienam pacientui priskiriamas numeris, kuris yra atsitiktinis skaičius iš atsitiktinių skaičių lentelės. Tada šie skaičiai surikiuojami didėjančia tvarka ir gydymas paskirstomas pagal pasirinktą taisyklę. Pavyzdžiui, skirstant į dvi grupes: lyginiai skaičiai reitinguotoje eilutėje yra pirmoji grupė, nelyginiai – antroji. Tačiau pacientų skaičius grupėse subalansuojamas tik atsitiktinės atrankos procedūros pabaigoje.
Metodas adaptyvioji atsitiktinė atranka per visą atsitiktinės atrankos procedūrą palaiko vienodą pacientų skaičių grupėse. Apskritai ši procedūra daroma prielaida, kad gydymo pradžioje pacientai paskirstomi vienodai, tada, prieš nustatant, kuriai grupei priskirti kitą pacientą, įvertinamas šiuo metu jau sukurtų grupių dydis. Jei grupių skaičius yra vienodas, gydymas pasiskirsto vienodai tikėtinas, jei vienos grupės skaičius didesnis už kitą, tikimybė būti toje grupėje mažėja.
Viso atsitiktinės atrankos proceso ir metodo metu išlaikomas vienodas grupės dydis blokuoti atsitiktinę atranką. Pacientai, kurie turėtų būti įtraukti į tyrimą, sąlyginai suskirstomi į lygius blokus. Vieno bloko viduje gydymo metodai paskirstomi taip, kad skirtingais metodais būtų gydomas tiek pat pacientų, bet skirtinga gydymo užduočių seka. Tada blokai paskirstomi atsitiktinai, pavyzdžiui, naudojant atsitiktinių skaičių lentelę.
), apsvarstysime tokias svarbias klinikinių tyrimų organizavimo ir vykdymo procedūras kaip atsitiktinių imčių ir kodo atskleidimas.
Terminas " atsitiktinės atrankos“ kilęs iš anglų kalbos. žodžiai atsitiktinis (atsitiktinai atliktas arba pasirinktas, netvarkingai) ir klinikinių tyrimų kontekste reiškia atsitiktinį tiriamųjų priskyrimo pagrindinei (-ėms) ir kontrolinei (-ėms) grupei proceso pobūdį. Atsitiktinės atrankos procedūros taikymas suteikia patikimesnį statistinį pagrindą skirtumams tarp tiriamojo (-ų) vaisto (-ų) ir kontrolinio preparato kiekybiškai įvertinti, taip pat prisideda prie tolygesnio prognostinių veiksnių (žinomų ir nežinomų) pasiskirstymo. Kartu su aklumo procedūra, atsitiktinių imčių nustatymas leidžia sumažinti sisteminę paklaidą (neatsitiktinį, vienakryptį tyrimo rezultatų nukrypimą nuo tikrųjų verčių), susijusią su tiriamųjų paskirstymu į gydymo grupes (nes užtikrina šališko pasiskirstymo neįmanoma). Todėl atsitiktinių imčių tyrimai laikomi labiau įrodymais pagrįsti ir informatyvesniais nei tie, kuriuose nėra atsitiktinės atrankos procedūros, o auksinis įrodymų standartas (I klasė) yra atsitiktinių imčių, dvigubai akli, kontroliuojami tyrimai. Atsitiktinės atrankos procedūra kiekviename konkrečiame klinikiniame tyrime yra iš anksto nustatyta protokolu, turi būti griežtai laikomasi, o visi nukrypimai nuo jos turi būti įtraukti į tyrimo ataskaitą (kaip veiksniai, turintys įtakos galutinei išvadai).
Pagrindinės pagrindinio tyrėjo ir įgaliotų tyrėjų pareigos, susijusios su atsitiktine atranka, nurodytos atitinkamame ICH GCP punkte:
4.7. Tyrėjas turi laikytis tyrimo atsitiktinės atrankos procedūrų, jei tokių yra, ir užtikrinti, kad kodas būtų atskleistas tik pagal protokolą. Jei tyrimas atliekamas akluoju būdu, tyrėjas turi nedelsdamas pranešti ir paaiškinti užsakovui apie bet kokį priešlaikinį tiriamojo (-ų) vaisto (-ų) aklumą (pvz., atsitiktinį aklumą arba aklumą dėl rimto nepageidaujamo įvykio).
Pagrindinis šių reikalavimų (kaip ir pačios atsitiktinės atrankos) įvedimo tikslas yra kovoti su sistemos klaidomis tyrėjo lygmeniu. Akivaizdu, kad turi būti griežtai laikomasi protokole aprašytos atsitiktinės atrankos procedūros, kaip ir visų kitų procedūrų. Kadangi gali kilti abejonių dėl viso tyrimo rezultatų, jei atsitiktinės atrankos procedūra pažeidžiama vienoje klinikinėje vietoje, sunku pervertinti kiekvienam atskiram tyrėjui skirtų nurodymų laikymosi svarbą. Kaip žinote, bet kokie veiksmai atliekant klinikinį tyrimą turi būti kruopščiai dokumentuojami. Priešlaikinis atsitiktinės atrankos kodo atskleidimas aklajame tyrime (t. y. atskleidžiamas, kokį gydymą konkretus tiriamasis gauna) yra įvykis, turintis įtakos duomenų rinkimui ir vertinimui, ir tyrėjas turi nedelsdamas apie tai pranešti užsakovui (ar jo atstovams), pateikite išsamų paaiškinimą ir vadovaukitės pateiktomis instrukcijomis. Jei kodas atskleidžiamas dėl to, kad vienas iš tyrėjų nesilaiko sutartų procedūrų, atsakingas tyrėjas turėtų papildomai apmokyti personalą (ir dokumentuoti šį faktą tyrimo byloje), kad būtų išvengta pasikartojimo.
Klausimo atsakymas
Kokie yra atsitiktinės atrankos tipai? Kokie jų privalumai ir trūkumai?
Paryškinti fiksuotas atsitiktinumas(paprastas, blokinis ir sluoksniuotas), dinaminis paskirstymas(„asimetrinės monetos“ metodas ir adaptyvioji atsitiktinė atranka). Taikant fiksuotą atsitiktinių imčių, pacientas priskiriamas į vieną ar kitą grupę pagal atsitiktinius skaičius, gautus iš specialių lentelių arba sugeneruotus naudojant kompiuterinę programą. Paprasta Atsitiktinis nustatymas apima vienodą subjektų paskirstymą į grupes. Taigi, jei yra dvi grupės - pagrindinė ir kontrolinė, tai yra tikimybė patekti į gydymo grupę yra lygi tikimybei būti kontrolinėje grupėje ir lygi 50%. Tokiu atveju tam tikru tyrimo etapu gali atsirasti reikšmingas grupių skaičiaus skirtumas, grupių disbalansas pagal amžių, lytį, ligos sunkumą ir kitus požymius. Metodas blokuoti atsitiktinę atranką padeda pasiekti didesnę pusiausvyrą tarp grupių pagal tiriamųjų skaičių kiekvienu tyrimo metu – atsitiktinės atrankos seka šiuo atveju formuojama iš tam tikro ilgio blokų, kurių ribose atliekamas atsitiktinis pasiskirstymas.
Pavyzdys Baigta atsitiktinių imčių seka, skirta 16 subjektų blokiniam atsitiktiniam atskyrimui (bloko dydis fiksuotas), parodyta paveikslėlyje. „A“ reiškia paskirstymą į A grupę, „B“ - į B grupę, bloko ilgis yra 4, paskirstymo vienai ar kitai grupei tikimybė pagal protokolą yra 50%. Šiame pavyzdyje pirmasis atsitiktinai atrinktas pacientas bus priskirtas A grupei, antrasis ir trečiasis – B grupei ir taip toliau, kol 16-asis pacientas bus priskirtas A grupei. Tyrėjas neturi prieigos prie atsitiktinės atrankos sekos ir nežino kuriai grupei bus priskirtas kiekvienas paskesnis dalykas.
Tačiau atsitiktinės atrankos būdu tyrėjas gali nuspėti, kuriai grupei bus priskirtas kitas subjektas (jeigu bloko dydis, ankstesni paskirstymai bloke yra žinomi ir viena iš dviejų bloko grupių yra pilna darbuotojų) – pavyzdžiui, akivaizdu, kad 7 ir 8 pacientai iš paveikslo bus priskirti A grupei, jei žinoma, kad bloko ilgis yra 4, o 5 ir 6 pacientai buvo priskirti B grupei. Norėdami išvengti šios galimybės, galite naudoti atsitiktinį bloko dydį (naudojant atsitiktinių skaičių generatorių) arba neatskleisti informacijos apie bloko dydį, jei jis fiksuotas.
SVARBU!
Nors klinikinio tyrimo protokole aprašomas atsitiktinių imčių principas, tikimybė būti priskirtam tam tikrai grupei ir techninis metodas, naudojamas procedūrai atlikti, protokole neturėtų būti konkrečios informacijos, kuri leistų tyrėjui numatyti atsitiktinės atrankos rezultatus. konkretus dalykas (pavyzdžiui, blokų ilgis blokų atsitiktinės atrankos metu). Šis reikalavimas pateiktas ICH dokumente E9.
At stratifikuota (stratifikuota) atsitiktinė atranka atsižvelgiama į vieną ar kelis (paprastai ne daugiau kaip du) svarbius požymius, kurie gali reikšmingai paveikti gydymo rezultatus, todėl turėtų būti tolygiai paskirstyti tarp grupių. Tokie požymiai gali būti lytis, amžius, pagrindinė diagnozė, pagrindinis pagrindinės (ne studijų) terapijos vaistas, būklės sunkumas priėmimo metu ir kt. Tai daroma siekiant užtikrinti, kad tokiu būdu suformuoti atskiri mėginiai (gydomosios grupės) reprezentuotų bendrą populiaciją (visus tiriamuosius, įtrauktus į klinikinį tyrimą) pagrindinių prognostinių veiksnių požiūriu, kitaip tariant, kad kiekviena gydymo grupė būtų savo sudėtimi kuo panašesnė į bendrą šio tyrimo tiriamųjų populiaciją.
Metodas "asimetrinė moneta" leis pasiekti didesnį balansą tarp grupių bet kuriam vienam rodikliui dinamiškai keičiant tikimybę įtraukti tiriamuosius į tam tikrą grupę, priklausomai nuo esamo tam tikro rodiklio grupių balanso. Taigi, norint pasiekti esamą grupių balansą pagal tiriamųjų skaičių, naudojamas toks algoritmas: kai tiriamasis įtraukiamas į tyrimą, tikimybė jį priskirti grupei, kurioje dalyvauja mažiau dalyvių, bus didesnė nei 50% (dažniausiai naudojama 66,6% tikimybė), o jei grupių skaičius tam tikrame etape yra lygus, tada tikimybė, kad kitam dalykui bus priskirta vienai iš dviejų grupių, yra 50%.
Metodai adaptyvioji atsitiktinė atranka naudojamas adaptaciniame klinikinių tyrimų projekte, kai tiriamieji skirstomi į grupes taip, kad iki tyrimo pabaigos didžiausias tiriamųjų skaičius gautų veiksmingiausią (arba saugiausią) vaistą ar jo dozę. tiriamasis vaistas.
Tokiais atvejais tikimybė, kad pacientai bus priskirti vienai ar kitai gydymo grupei, dinamiškai kinta, remiantis tarpinių duomenų analizės rezultatais. Yra daug atsako adaptyvaus atsitiktinių atskyrimo metodų – pavyzdžiui, atsitiktinių imčių-žaisk nugalėtoją metodas, naudingumo kompensavimo modelis, maksimalaus naudingumo modelis.
Žaidimo dėl nugalėtojo pranašumas yra tas, kad daugiau pacientų gaus efektyvesnį gydymą. Šio metodo trūkumai – sunkumai apskaičiuojant imties dydį; kiekvieno ankstesnio dalyko rezultatų poreikis nustatyti prieš įtraukiant kitą dalyką į tyrimą; periodiškas arba nuolatinis aklųjų klinikinių tyrimų duomenų atskleidimas. Siekiant kovoti su šiais trūkumais, automatizuojamas pacientų priskyrimo prie grupių procesas, kuriant programinę įrangą ir atliekant etapinį tyrimą.
Taikant į naudingumą orientuotą modelį kaip adaptyvųjį atsitiktinių imčių metodą, tikimybė, kad pacientas bus priskirtas vienai ar kitai grupei, apskaičiuojama pagal teigiamo atsako į kiekvieną gydymo variantą dažnį ir tai grupei jau priskirtų tiriamųjų proporciją.
Adaptyviosios atsitiktinės atrankos atveju naudojant maksimalaus naudingumo modelį, kitas pacientas visada priskiriamas tai grupei, kurioje stebimas didesnis gydymo efektyvumas (arba remiantis modeliu).
Tačiau yra tam tikrų sunkumų ir ypatumų naudojant adaptyvios atsitiktinės atrankos metodus. Aklajame projekte būtina, pavyzdžiui, užtikrinti periodinį ar nuolatinį duomenų atskleidimą (dažnai į tai įtraukiama atskira „neaklųjų“ statistikų grupė); duomenų analizės greitis priklauso nuo jų gavimo greičio, todėl kito paciento atsitiktinis atskyrimas gali įvykti dar neatsižvelgus į ankstesnio tiriamojo reakciją ir pan.
Klausimo atsakymas
Kokie yra pagrindiniai praktiniai atsitiktinės atrankos įgyvendinimo klinikiniuose tyrimuose?
Randomizavimas gali būti atliekamas tiesiogiai klinikinėje vietoje arba centralizuotai. Pirmuoju atveju dažnai naudojamas vokų metodas. Tokiu atveju rėmėjas (statistikos skyrius arba rangovas, atsakingas už atsitiktinės atrankos procedūrą) pateikia tyrėjui eilę sunumeruotų ir užklijuotų vokų, kurių kiekviename nurodomas vienas iš lyginamų gydymo būdų. Įtraukus pacientą į tyrimą, tyrimo gydytojas protokole nustatyta tvarka paskiria pacientui vieną iš šių vokų ir jo neatplėšęs (dvigubai aklas) išduoda tiriamąjį vaistą, atitinkantį voko numeris. Esant skubiam poreikiui (pavyzdžiui, gyvybei pavojingas rimtas šalutinis poveikis), tyrėjas turi galimybę atsispausdinti atitinkamą voką ir sužinoti, kokį vaistą tiriamasis gavo.
SVARBU!
Atsitiktinai ar tyčia atskleidus atsitiktinės atrankos kodą, tyrėjas privalo nedelsdamas apie tai pranešti užsakovui ir raštu nurodyti tokio sprendimo / incidento esmę ir priežastį.
Vokų metodo privalumas yra santykinė tyrėjo autonomija atsitiktinai suskirstant pacientą, o tai pašalina priklausomybę nuo ryšio linijų techninės būklės. Tačiau ta pati autonomija yra ir trūkumas – potencialių atsitiktinai atrinktų tiriamųjų skaičių riboja turimų vokų skaičius, tyrėjas turi užtikrinti saugų vokų saugojimą, kad prie jų nepatektų pašaliniai asmenys, rėmėjas turi reguliariai stebėti saugojimą. vokų režimas ir būklė.
Pastaruoju metu plačiai paplito centralizuotas atsitiktinių imčių priskyrimas tam tikru metodu. Šiuo atveju, norėdamas priskirti asmenį gydymo grupei, tyrimo gydytojas (telefonu, faksu ar internetu) pateikia jį identifikuojančią ir svarbią informaciją (dažniausiai identifikuojanti informacija yra inicialai ir amžius/gimimo metai; reikšminga informacija priklauso nuo taikoma stratifikacija – pavyzdžiui, pagrindinė diagnozė arba būklės sunkumas atitinkamoje skalėje) skyriui, atsakingam už atsitiktinės atrankos procedūrą. Atsakydamas tyrėjas gauna pranešimą apie šio paciento gydymo grupę arba vaisto pakuotės numerį (tyrimo dvigubo aklumo atveju), kad būtų išvengta klaidų, žodinė informacija dubliuojama faksu arba el. Jei reikia atskleisti kodą, tyrėjas, vadovaudamasis prieš tyrimo pradžią gautais nurodymais, pateikia prašymą atsitiktinių imčių skyriui. Dažnai centralizuotam atsitiktiniam atskyrimui atlikti naudojamos visiškai automatizuotos telefono ryšio sistemos – interaktyvios balso atsako sistemos (IVRS) arba interneto ryšys – interaktyvios žiniatinklio atsako sistemos (IWRS). Centralizuotų atsitiktinių imčių metodų privalumai – didesnė apsauga nuo neteisėtos prieigos, greitas informacijos apie naujus pacientus įvedimas į tyrimų duomenų bazę, sąlygiškai neribotas potencialių atsitiktinių imčių tiriamųjų skaičius tyrimų centre, supaprastinta kodo atskleidimo procedūra. Trūkumas – priklausomybė nuo komunikacijų ir įrangos techninės būklės.
SVARBU!
Paprastai, naudojant IVRS ir IWRS sistemas, kiekvienam įgaliotam tyrimo grupės nariui priskiriamas unikalus sistemos prieigos kodas. Šis kodas turi būti laikomas paslaptyje ir jo negalima bendrinti su kolegomis. Jei kolega tyrėjų grupės narys pamiršo savo voką namuose ir prašo pagalbos, atsitiktinės atrankos procedūrą galite atlikti patys, bet jokiu būdu nesuteikite jam savo prieigos kodo. Tai svarbu norint tinkamai dokumentuoti ir, jei reikia, vėliau atkurti procedūras (audito seka).
Klausimo atsakymas
Kokie yra atsitiktinių imčių tyrimų apakinimo tipai?
Atviras atsitiktinių imčių tyrimas – tiek pacientas, tiek gydytojas iškart po atsitiktinės atrankos sužino, koks gydymas bus taikomas. Tokio tipo tyrimai dažniausiai naudojami tais atvejais, kai labai sunku arba etiškai netikslinga sukurti pilną tiriamos intervencijos modeliavimą (pavyzdžiui, lyginant konservatyvų smegenų edemos gydymą su chirurgine dekompresija).
Paprastas aklas atsitiktinių imčių tyrimas – pacientas neinformuojamas apie naudojamą gydymo būdą, o šis punktas su pacientu aptariamas iš anksto, kai gaunamas jo informuotas sutikimas tyrimui. Gydytojas žinos, kokį gydymo būdą pacientas gaus po atsitiktinės atrankos procedūros.
Dvigubai aklas atsitiktinių imčių tyrimas – nei gydytojas, nei pacientas nežino, kokia intervencija bus taikoma. Tais atvejais, kai tiriamasis vaistas turi būti paruoštas ex tempore vartoti klinikinėje vietoje (pavyzdžiui, atskiestas fiziologiniu tirpalu), bent vienas tyrimo grupės asmuo (tiesiogiai dalyvaujantis ruošiant tirpalą) tiksliai žinos, kas yra pacientas. gavimo. Paprastai tokiais atvejais klinikinei vietai yra deleguojami du nepriklausomi klinikinio tyrimo monitoriai, iš kurių vienas tikrina tik „aklųjų“ tyrėjų dokumentus, o antrasis – tik „aklųjų“. Nepaprastai svarbu suprasti, kad pacientų paskirstymo į gydymo grupes konfidencialumas yra būtinas tiek paties paciento, tiek jį stebinčio „aklojo“ tyrėjo nešališkam gydymo rezultatų vertinimui, todėl „neaklasis“ personalas jokiu būdu neturėtų dalytis. informacija, kurią jie turi su savo kolegomis.
Trigubai aklas atsitiktinių imčių tyrimas – nei pacientas, nei gydytojas, nei tyrimo rezultatus apdorojantis statistikas nežino apie intervencijos rūšį kiekvienoje iš lyginamų grupių. Pagrindiniai tyrimai dažnai įkuria nepriklausomą duomenų peržiūros komitetą, kuris atliktų tarpines veiksmingumo ir saugumo analizes, kol duomenų bazė nėra visiškai užbaigta ir uždaryta. Žinoma, komiteto nariams svarbu gauti jau iššifruotus duomenis, tai yra žinoti, kokį gydymą gavo kiekvienas pacientas. Trigubai aklo tyrimo atveju naudojamas atskiras nepriklausomas „neaklasis“ statistikas arba statistikų grupė, kuri atsiskaito komitetui. n
Aleksandras Aleksandrukas, Pavelas Babichas
|
Bibliografija |
|
|
UDC 614 (072).
ESU. Raushanova
Kazachstano nacionalinis medicinos universitetas pavadintas. S.D.Asfendiyarova
Būtina sąlyga gerai suplanuotam eksperimentiniam tyrimui yra atsitiktinė atranka. Pažodinis vertimas iš anglų kalbos „atsitiktinis“ reiškia „atsitiktinai padaryta arba pasirinkta, atsitiktinai, netvarkingai“. Klinikinių tyrimų etaloninis planas yra atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas.
Raktiniai žodžiai: atsitiktinės atrankos būdukontroliuojamas tyrimas, atsitiktinė atranka, „auksinis standartas“.
Atsitiktiniai kontroliuojamas studijuoti– tiksliausias būdas nustatyti priežasties ir pasekmės ryšius tarp gydymo ir ligos baigties, taip pat nustatyti gydymo ekonominį efektyvumą. Remiantis kai kuriais duomenimis, šiandien apie 20% straipsnių, paskelbtų pirmaujančiuose pasaulio medicinos žurnaluose, pateikiami atsitiktinių imčių tyrimų rezultatai. Randomizavimas – tai procedūra, užtikrinanti atsitiktinį pacientų paskirstymą į eksperimentines ir kontrolines grupes. Ypač reikia pabrėžti, kad atsitiktinės atrankos atranka atliekama po to, kai pacientas buvo įtrauktas į tyrimą pagal klinikinio tyrimo protokolą. Šią problemą sprendžiantys ekspertai pabrėžia, kad atsitiktinis arba atsitiktinis atskyrimas nėra atsitiktinio atskyrimo sinonimas, kai atskyrimo procesas negali būti aprašytas matematiškai. Randomizavimas laikomas prastai organizuotu, kai pacientai skirstomi į grupes pagal ligos istorijos numerį, draudimo polisą ar gimimo datą. Geriausia naudoti atsitiktinių skaičių lentelę, vokų metodą arba centralizuotą kompiuterinį gydymo galimybių paskirstymą. Deja, atsitiktinės atrankos proceso paminėjimas nereiškia, kad jis buvo atliktas teisingai. Labai dažnai straipsniuose nenurodomas atsitiktinės atrankos metodas, todėl kyla abejonių dėl gero tyrimo plano.
Kai kurie mokslininkai, prieš pradėdami tyrimą, nori priskirti pacientus į pogrupius, kurių prognozė yra tokia pati, ir tik tada juos atsitiktinai suskirstyti į kiekvieną pogrupį (sluoksninė atsitiktinių imčių). Stratifikacinės atsitiktinės atrankos teisingumą pripažįsta ne visi.
Atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose (RCT) dalyviai atsitiktinai suskirstomi į grupes, naudojant procesą, panašų į monetos vartymą. Kai kurie pacientai yra eksperimentinėje grupėje (pvz., gydymo grupė), o kiti yra kontrolinės grupės (pvz., placebo grupė). Abi grupės stebimos laikui bėgant ir analizuojamos, siekiant nustatyti tyrimo pradžioje apibrėžtus rezultatus (pvz., mirtis, miokardo infarktas, cholesterolio koncentracija serume ir kt.). Kadangi grupės yra vidutiniškai identiškos (išskyrus intervenciją), teoriškai bet koks rezultatų pasikeitimas turėtų būti susijęs su tiriama intervencija. Tačiau praktikoje viskas nėra taip sklandu.
Tyrimai gali būti vieno centro arba daugiacentriai. Vienoje gydymo įstaigoje per trumpą laiką labai sunku suformuoti pagal visus prognostinius kriterijus vienalytę imtį (vieno centro), todėl dažnai į tyrimus įtraukiamos kelios įstaigos (daugiacentriniai tyrimai) ir daugiacentriai RKT, kai tiriami. naudojant tą patį protokolą, atliekami keliuose medicinos centruose vienu metu. Tačiau dideli daugiacentriai klinikiniai tyrimai būtini šiais atvejais:
- Kai gydymo nauda nėra didelė arba ją sunku atskirti nuo spontaniško natūralaus ligos raidos kintamumo.
- Kai farmakoterapija gydomų pacientų grupės yra nevienalytės ir tik santykinai nedidelei jų daliai farmakoterapija bus veiksminga.
Atsitiktiniai tyrimai gali būti atviri arba aklieji (užmaskuoti). Atsitiktinių imčių tyrimas laikomas atviru, jei tiek pacientas, tiek gydytojas iškart po atsitiktinės atrankos žino, kokio tipo gydymas bus taikomas šiam pacientui. Atliekant akląjį tyrimą, pacientas neinformuojamas apie naudojamą gydymo būdą, o šis klausimas aptariamas su pacientu iš anksto, kai gaunamas informuotas sutikimas atlikti tyrimą. Gydytojas žinos, kokį gydymo būdą pacientas gaus po atsitiktinės atrankos procedūros. Dvigubai aklo tyrimo metu nei gydytojas, nei pacientas nežino, kokia intervencija taikoma konkrečiam pacientui. Trigubai aklo tyrimo metu pacientas, gydytojas ir tyrėjas (statistikas), apdorojantis tyrimo rezultatus, nežino apie intervencijos tipą.
Ekspertai, dirbantys su atsitiktinių imčių tyrimais, atkreipia dėmesį į savo sunkumus. Viena iš rimtų problemų yra pacientų atrankos sunkumai (paprastai tyrimai, kad ir kokie dideli jie būtų, gali apimti tik 4–8% pacientų, sergančių tam tikra liga). Dėl to sumažėja rezultatų apibendrinimas populiacijoje, t.y. Tyrimo rezultatai gali būti taikomi tik tiems pacientams, kurių charakteristikos yra identiškos tiems, kurie buvo įtraukti į atsitiktinių imčių tyrimus. Todėl vienos klinikinės praktikos rezultatus ne visada galima rekomenduoti naudoti kitose situacijose, nepatvirtinus naujo bandomojo tyrimo. Pažymėtina, kad pats atsitiktinių imčių bandymų principas neatmeta galimybės gauti klaidingų rezultatų analizės metu ir statistinio manipuliavimo galimybės.
Kelių atsitiktinių imčių tam tikros problemos tyrimų rezultatai gali būti sujungti. Kelių tos pačios intervencijos klinikinių tyrimų suvestinių rezultatų kiekybinė analizė vadinama metaanalizė. Padidinus imties dydį, metaanalizė suteikia didesnę statistinę galią, nei būtų prieinama kiekviename atskirame tyrime. Tačiau svarbu atsiminti, kad prastai atlikta metaanalizės gali būti klaidinančios, nes pacientų grupių ir gydymo sąlygų visuose tyrimuose nėra palyginamos.
RCT yra „auksinis standartas“ medicinos tyrimams. Tačiau šis teiginys tinka tik tam tikrų tipų klinikiniams klausimams. Paprastai visi šie klausimai yra susiję su intervencijomis, dažniausiai terapinėmis ar prevencinėmis priemonėmis. Tačiau reikia atsiminti, kad net ir atliekant medicinines intervencijas (ypač kai jos neatliekamos), RCT turi nemažai svarbių trūkumų.
RCT atlikti yra brangu ir atima daug laiko, todėl praktikoje:
daugelis tyrimų arba visai neatliekami, arba atliekami su per maža pacientų grupe arba per trumpą laiką;
už daugumą tyrimų apmoka dideli mokslinių tyrimų institutai, universitetai, vyriausybės ar farmacijos įmonės, kurios galiausiai diktuoja tyrimų kryptį;
Vietoj klinikinių rezultatų dažnai naudojami pakaitalai (netiesioginiai galutiniai taškai).
Paslėptos sisteminės klaidos, atsirandančios atliekant RCT, gali atsirasti dėl šių priežasčių:
netobulas atsitiktinumas
nesugebėjimas atsitiktinai suskirstyti visų tinkamų pacientų (tyrėjas į tyrimą įtraukia tik tuos pacientus, kurie, jo nuomone, gerai reaguos į intervenciją);
tyrėjai (priešingai nei planuota) žino, kuriai grupei priklauso konkretus pacientas (t.y. nėra apakimo).
Aiškus vieno kintamojo (pvz., vaisto poveikio, palyginti su placebu) įvertinimas tiksliai apibrėžtoje pacientų grupėje (pvz., menopauzės 50–60 metų moterys)
Perspektyvus dizainas (t. y. duomenys kaupiami nusprendus atlikti tyrimą)
Hipotetinis dedukcinis požiūris (ty bandymas suklastoti, o ne patvirtinti savo hipotezę;)
Galimas šališkumo pašalinimas, lyginant dvi kitaip identiškas grupes
Galimybė vėliau atlikti metaanalizę (sujungiant kelių panašių tyrimų kiekybinius rezultatus).
Apibendrinant tai, kas pasakyta, reikia pastebėti, kad šiuo metu pasaulinėje praktikoje „auksiniu standartu“ laikomi atsitiktinių imčių kontroliuojami (perspektyvūs) tyrimai su dviguba ar triguba „akląja“ kontrole. Šios studijos priklauso vadinamosioms I klasės studijoms. Šių tyrimų medžiaga ir jų pagrindu atlikta metaanalizė turėtų būti naudojami medicinos praktikoje kaip patikimiausios informacijos šaltinis.
Kad įrodymais pagrįstų tyrimų rezultatai būtų įgyvendinami praktikoje, turėtų būti aiškiai aprašytos pacientų, kurių gydymas buvo tiriamas, kategorijos. Skaitytojai turėtų juos palyginti su gydomais pacientais. Norint išspręsti šią problemą, būtinas detalus aprašymas ir griežtas pacientų įtraukimo į tyrimą bei pašalinimo iš jo kriterijų laikymasis. Pageidautina, kad šie kriterijai būtų įvertinti kasdienėje praktikoje prieinamomis priemonėmis.
BIBLIOGRAFIJA
1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Meta-analizė prieš atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus intensyviosios terapijos medicinoje // Intens. Care Med. – 2000 – T. 26. – P. 239-241.
2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. ir kt. Preliminari ataskaita: Enkainido ir flekainido poveikis mirtingumui atsitiktinės atrankos būdu slopinant po miokardo infarkto // N. Engl. J. Med. – 1989. – T. 321.– P. 406-412.
3 Grafas J., Doigas G.S., Cookas D.J., Vincentas J.-L., Sibbaldas W.J. Atsitiktiniai, kontroliuojami sepsio klinikiniai tyrimai: ar laikui bėgant pagerėjo metodinė kokybė? // Krit. Care Med.–2002.–T. 30, Nr.2.– P. 461-472.
4 Healy D.P. Nauji ir atsirandantys sepsio gydymo būdai // Ann. Pharmacother.– 2002.– T. 36, Nr.4.– P. 648-654.
5 Hubert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. Atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų su kritiškai sergančiais pacientais planavimas // Chest.– 2002.– Vol. 121.– P. 1290-1300.
6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Rekombinantinis žmogaus aktyvuotas baltymas C, drotrekoginas alfa (aktyvuotas): naujas gydymas sunkiam sepsiui // Farmakoterapija.–2001.– Vol. 21, Nr.11.– P. 1389-1402.
7 Samorodskaya I.V. Klinikiniai tyrimai: kontroliuojami ir atsitiktiniai // Mokslo ir technologijų naujienos. Ser. Vaistas. t. Reanimatologija. Intensyvi terapija. Anesteziologija.– 2002. – Nr.2. – P. 19-22.
8 Stupakovas I. N., Samorodskaja I. V. Atsitiktiniai tyrimai – problemos ir perspektyvos // Biuletenis. NTsSSKh juos. A.N. Bakulevas RAMS.– 2001. – 2 tomas, Nr.5. – P. 12-15.
9 Bolyakina G.K., Zaks I.O. Atsitiktinių imčių intensyviosios terapijos tyrimų pavyzdžiai (remiantis medžiaga iš žurnalo „Critical Care Medicine“ // News of Science and Technology. Ser. Medicine. Issue. Reanimatology. Intensive Care. Anesthesiology. – 2002. – No. 2. – P 22-28.
ESU.Raushanova
RKZ - medicinos mokslo zertteuler kezinde "Altyn standartas"
Tү yin: Zhosparlangan eksperimentaldyk zertteu mіndet sharty ol atsitiktinės atrankos zhurgіzu. Agylshyn tilinen “atsitiktinis” sozbe-soz audarylymy ol “Istelgen nemese tauyekeldep saylauly, kezdeysok, retsiz” degen magynany bildiredi. Clinica zertteu standartiniai dizainai randomizirlyk baqylanbaly zertteu.
Tү suө zder: randomizirlyk baqylanbaly zertteu, randomizacija, "Altyn standartas".
ESU. Raushanova
RCT – „auksinis standartas“ medicinos tyrimuose.
Aprašymas: Privaloma sąlyga gerai suplanuotas eksperimentinis tyrimas yra atsitiktinės atrankos galimybė. Pažodinis anglų kalbos „atsitiktinis“ vertimas reiškia „pagamintas arba pasirinktas atsitiktinai, atsitiktinis, netvarkingas“. Klinikinių tyrimų pamatinis planas yra atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas.
Raktiniai žodžiai: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, atsitiktinės atrankos, „aukso standartas“.
Panašūs straipsniai
