Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai ir antagonistai, priklausantys hormoninių vaistų grupei, vadinami GnRH analogais. Gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų agonistai apima Dekapeptilo depas, Diferelinas(triptorelinas), Buserelinas(buserelinas), Lucrin(leuprorelinas). Gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų antagonistų grupei priklauso Cetrotide (Cetroterix), Ganirelix ir kt.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistų veikimo principas

Kai kurie GnRH analogai tiekiami kaip nosies purškalai, o kiti švirkščiami po oda.

Kasdien leidžiamos GnRH agonistų injekcijos dirgina hipofizę, todėl ji gamina daugiau liuteinizuojančio hormono (LH) ir folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) nei įprastai. Dėl to hipofizė nustoja gaminti hormonus ir dėl to sustoja ovuliacija.

GnRH injekcijos buvo naudojamos palyginti neseniai kaip papildomas nevaisingumo gydymas naudojant IVF. Nors agonistai pradeda veikti po kelių dienų, antagonistai veikia beveik iš karto organizme, blokuodami GnRH poveikį hipofizei. Antagonistiniai vaistai ilgesniam laikui sustabdo hipofizės LH gamybą, todėl jie ilgą laiką nevartojami.

Kodėl naudojami GnRH agonistai ir antagonistai?

GnRH naudojimas gydant nevaisingumą yra naudojamas kiaušidėms kontroliuoti laikinai sustabdant hipofizės hormonų gamybą.

Nevaisingumui gydyti naudojami tokie vaistai kaip Burselinas, Dekapeptilas ir kt.

• ovuliacijos procesui kontroliuoti atliekant pagalbines procedūras, kuriomis siekiama sumažinti hipofizės veiklą. Po ovuliacijos stimuliuojama reprodukcinė sistema, kad būtų galima gaminti aukštos kokybės kiaušinėlius tolesniam apvaisinimui,
• ovuliacijos laikui pailginti apvaisinimo procedūros metu.

Gydytojo paskirti agonistai ir antagonistai, tokie kaip Diferelin, Lucrin ir kiti, prireikus gali sustabdyti ovuliacijos ir menstruacijų procesą. Agonistus reikia vartoti ilgesnį dienų skaičių, palyginti su antagonistais.

Norėdamas kontroliuoti kiaušialąstės brendimą, gydytojas gali paskirti ilgą GnRH agonistų vartojimo kursą, kuris suteikia didelę nėštumo tikimybę ir sėkmingą nėštumą.

Šalutiniai poveikiai

Beveik visi vaistai turi šalutinį poveikį. Kai kuriems žmonėms jie pasirodo labai švelniai, kitiems gali pasirodyti visai. Apie galimus šalutinius poveikius ir kiekvieno vaisto šalutinio poveikio tikimybę galima pasitarti su juos skiriančiu gydytoju. Taip pat galimas šalutinis poveikis visada aprašomas vaistų anotacijose.

Paprastai vaisto vartojimo nauda yra reikšmingesnė nei galimas nedidelis šalutinis poveikis, kuris išnyksta po vaisto vartojimo. Jei pacientas nerimauja dėl šalutinio poveikio vartojant vaistą, būtina apie tai pasakyti gydytojui, bet nepriimti savarankiško sprendimo nutraukti vaisto vartojimą.

Pasunkėjus kvėpavimui ar veido, lūpų, liežuvio ar gerklės patinimui, reikia kreiptis į gydytoją arba kviesti greitąją pagalbą.

Turėtumėte kreiptis į gydytoją, jei pasireiškia:

• greitas ar nereguliarus širdies plakimas
• kaulų, raumenų, sąnarių skausmas
• nerimas, depresija ir kiti nuotaikos pokyčiai
• kraujavimas tarp menstruacijų

Dažnas šalutinis vaistų Buserelin, Decapeptil, Diferelin ir Lucrin poveikis yra:

• Nereguliarus menstruacijų ciklas arba menstruacijų nebuvimas
• potvyniai ir atoslūgiai
• makšties deginimas, niežulys ar sausumas
• sumažėjęs seksualinis potraukis
• kaulų retėjimas
• padidėjęs odos ar plaukų riebumas
• sloga ar nosies gleivinės sudirginimas

Svarbu atsižvelgti

Nevaisingumo gydymo metu stimuliuojant ovuliaciją agonistais ir antagonistais, padidėja daugiavaisio nėštumo rizika, o tai kelia tam tikrą pavojų motinai ir vaisiui. Taikant pagalbinio apvaisinimo technologijas, tokias kaip apvaisinimas mėgintuvėlyje, ši rizika kontroliuojama ribojant į gimdą patalpintų apvaisintų kiaušinėlių skaičių.

Kai sužinosite, kad esate nėščia, nevartokite vaistų, nebent nurodė gydytojas, nes kai kurie vaistai gali pakenkti vaisiui. Kontroliniai tyrimai yra svarbi motinos ir vaisiaus gydymo ir saugumo nėštumo metu dalis. Jei kyla problemų, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.

Kiaušidžių veiklos ir reprodukcinės funkcijos kontrolė vyksta derinant tokias struktūras kaip pagumburis ir hipofizė. Neuroninės ląstelės, esančios specialioje smegenų srityje, yra atsakingos už hormonų, kurie stimuliuoja arba, priešingai, slopina vidaus organų ir sistemų veiklą, gamybą. Šis hormonas vadinamas gonadoropinu – atpalaiduojančiu hormonu, kuris gaminamas tiesiogiai pagumburyje ir yra labai masinis baltymų mišinys, atsakingas už liuteinizuojančio ir folikulus stimuliuojančio hormono gamybos skatinimą. Atpalaiduojančių veiksnių grupė apima šiuos biologinius komponentus, tokius kaip:

• kortikotropinas – atpalaiduojantis hormonas;
• somatoliberinas;
• Skydliaukės hormonas.

Visos aukščiau aprašytos medžiagos veikia ląsteles, esančias priekinėje hipofizės skiltyje, kur tiesiogiai vyksta to paties pavadinimo tropinių hormonų sintezė.

GnRH hormono išsiskyrimas į kraują vyksta kartą per 60 minučių. Šis reiškinys suteikia jautrumą hipofizės receptorių įtakai ir skatina palankų reprodukcinės sistemos organų funkcionavimą. Atsiradus bet kokiam gedimui ir padidėjus gonadorelino patekimo į kraują kiekiui bei dažniui, prarandamas jautrumas receptorių poveikiui ir dėl šio reiškinio sutrinka mėnesinis ciklas. Labai retai GnRH patekus į kraują, moters organizme ovuliacijos procesas nevyksta, o mėnesinės nevyksta ilgą laiką.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono išsiskyrimas priklauso nuo tokių biologiškai aktyvių medžiagų, kaip:

• Norepinefrino;
• serotoninas;
• Acetilcholinas;
• gama-aminosviesto rūgštis;
• Dopaminas.

Dažnas stresas, emocinė depresija, prastas miegas neigiamai veikia reprodukcinės sistemos veiklą, tačiau be neigiamų veiksnių yra ir teigiamų, kurie teigiamai veikia lytinių organų veiklą. Pagrindiniai iš jų yra:

• sveika gyvensena;
• subalansuota mityba;
• teigiamos emocijos;
• stresinių situacijų nebuvimas.

Šie vaistai yra gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai, tokie kaip:

• Orgalutran;
• Firmagon;
• Cetrotide.

Aukščiau aprašyti vaistai veikia žmogaus organizmą, slopina liuteotropino ir folikulus stimuliuojančių hormonų gamybą. Dažniausiai šie vaistai vartojami ruošiantis apvaisinimui mėgintuvėlyje. Šiandien vaistų vartojimas leidžia paskatinti ovuliaciją, kurios metu subręsta ne tik vienas apvaisinimui paruoštas kiaušinėlis, bet ir keli vienu metu. Šis reiškinys medicinos praktikoje vadinamas superovuliacija.

Tokiai būklei pasiekti naudojami gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai, kurie turi būti skiriami pagal specialiai sukurtą schemą. Vartojant tokius vaistus, padidėja estradiolio koncentracija ir gali atsirasti ankstyvas LH padidėjimas. Dėl to per anksti prasideda ovuliacijos procesas, pradeda nykti kiaušinėliai ir jų negalima naudoti tolesniam dirbtiniam apvaisinimui.

Savo ruožtu antagonistams patekus į žmogaus organizmą, jie pradeda aktyviai jungtis prie GnRH receptorių ir jų poveikis prasideda praėjus porai valandų po tiesioginio vartojimo. Šių vaistų vartojimo trukmė turi būti tokia, kad visiškai augtų ir vystytųsi folikulai, o neįvyktų priešlaikinė ovuliacija. Praėjus 12 valandų po antagonistų vartojimo, hipofizė vėl pasirengusi vartoti šį vaistą, o tai leis prasidėti superovuliacijos būsenai ir subręsti kelioms moteriškoms lytinėms ląstelėms. Naudojant šį režimą, sumažėja kiaušidžių hiperstimuliacijos, kuri gali išsivystyti labai ilgai vartojant GnRH agonistus, rizika.

Šią būklę lydi reikšmingas kiaušidžių tūrio padidėjimas, taip pat pilvo pūtimo atsiradimas, patologinis skysčių kaupimasis pleuros ertmėje, taip pat kraujo sutirštėjimas ir kraujo krešulių susidarymas. Gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų antagonistai pradedami vartoti praėjus 5 ar 6 dienoms nuo folikulus stimuliuojančių hormonų vartojimo pradžios. Kai folikulai padidėja iki 17–19 mm, nustokite vartoti antagonistus.

Administravimo režimas

Vaistai, kurie yra gonadorelino antagonistai, buvo ištirti labai daug ir yra saugūs vaistai, naudojami nevaisingumui gydyti.

Plačiai žinomi ir dažniausiai naudojami gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai yra Cetrotide ir Orgalutran. Būtent šie du vaistai buvo registruoti ir juos galima įsigyti Rusijos Federacijos vaistinėse.

Cetrocid

Piešinys iš Medside

Vaistas Cetrocid gaminamas miltelių, skirtų injekciniam tirpalui paruošti, pavidalu, kurio dozė yra 0,25 mg arba 3 mg. Orgalutran taip pat galima įsigyti kaip tirpalas, skirtas vartoti po oda, kurio dozė yra 0,25 mg.

Dėl to, kad vaistas Cetrotide turi dvi skirtingas dozes, jį galima vartoti dviem skirtingais būdais. Pirmasis yra vienkartinis 3 mg vaisto vartojimas. Šio vaisto terapinis veiksmingumas po pavartojimo trunka 96 valandas. Pasibaigus šiam laikotarpiui, galima skirti palaikomąją 0,25 mg dozę. Antrasis Cetrotide vartojimo būdas yra skirti mažiausiai 0,25 mg per parą. Vaistas Orgalutran taip pat vartojamas kiekvieną dieną, naudojant 0,25 mg dozę.

Didžiulis privalumas, kai vieną kartą vartojamas didelis Cetrotide kiekis, yra injekcijų skaičiaus sumažėjimas, o papildoma 0,25 mg dozė įvedama kartą per 10 indukcijos ciklų. Tokio kiekio naudojimo trūkumas yra padidėjusi rizika, kad bus neigiamas poveikis aktyviai augantiems ir besivystantiems folikulams. Taip yra dėl to, kad smarkiai sumažėja liuteinizuojančio hormono gamyba.

Remiantis daugybės tyrimų, kuriuose buvo lyginami du protokolai, rezultatais, buvo nustatyta, kad tiek pirmuoju, tiek antruoju atveju nėštumo dažnis buvo vienodas.

Įžangos pradžia

Poveikis po vaisto vartojimo pasireiškia kuo greičiau. Šiuo atžvilgiu kiaušidėms stimuliuoti nereikia ilgo pasiruošimo. Pasiruošimo stimuliacijai laikotarpiu labai svarbu pasirinkti tinkamą taktiką ir nustatyti laiką, per kurį būtina slopinti gonadotropinų sintezę, prevenciniu tikslu užkirsti kelią liuteinizuojančio hormono pikui.

Taikymo protokolai

Yra du protokolų, kurių metu pasikeis GnRH antagonistai, įvedimo būdai, kurie nėra panašūs vienas į kitą ir yra visiškai priešingi vienas kitam.

Lankstus protokolas

Šio metodo esmė – pirmoji gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistų injekcija, atsižvelgiant į estradiolio koncentraciją kraujyje arba folikulo brendimo laipsnį ir jo dydį.

Fiksuotas protokolas

Pirmą kartą vaisto suleidimas atliekamas nurodytą ciklo dieną (dažnai šios dienos būna šeštoji ar septintoji).

Pirmiau aprašyti protokolai, naudojant GnrH antagonistus, buvo išbandyti naudojant specialiai sukurtus testus. Remiantis šių tyrimų rezultatais, paaiškėjo, kad, nepaisant to paties apsilankymų ultragarsu, moterims, kurioms taikytas gydymas pagal pirmąjį tipą, tiksliau, pagal lankstų protokolą, reikia mažiau injekcijų ir mažesnės dozės. vaistai – gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai. Be to, jie taip pat turėjo didesnį subrendusių oocitų skaičių.

Teigiamas poveikis

Kitaip tariant, pritaikius tam tikrą protokolą prie asmeninių moters folikulinio aparato reakcijos savybių per visą daugiau nei vieno kiaušinėlio brendimo stimuliavimo laikotarpį, galima nenaudoti nereikalingų injekcijų, taip pat optimizuoti. kiaušidžių reakcija į stimuliavimo procesą. Superovuliacijos pradžios skatinimas lanksčiu grafiku leidžia sutaupyti bent vienos gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonisto ampulės, taip pat apie 100 megonadotropinų. Tačiau tuo pat metu pastebėta, kad jei antagonistai skiriami vėliau nei 8 dieną, sumažėja tikimybė pastoti.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai yra specialūs vaistiniai junginiai, saugūs žmogaus organizmui ir aktyviai padedantys stimuliuoti superovuliaciją ir vėlesnį nėštumą. Ir, nepaisant to, kad labai ilgą laiką buvo tik du šių vaistų vienetai, jie ir toliau turi didelę paklausą. Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistų sukūrimas leido padaryti nedidelę perversmą reprodukcinės medicinos srityje. Šių vaistų vartojimas leidžia individualiai parinkti terapiją kiekvienam pacientui asmeniškai pasiruošimo dirbtiniam apvaisinimui laikotarpiu. Didžiuliai šių medžiagų naudojimo privalumai, be individualiai parinkto kiekio ir vartojimo būdo, yra ir alternatyvus būdas kontroliuoti superovuliacijos pradžią. Dėl to sumažėja padidėjusio folikulų atsako atsiradimo rizika.

Neigiami reiškiniai

Nepaisant to, yra ir neigiamų aspektų, dėl kurių mokslininkai stengiasi juos pašalinti. Kai kuriais atvejais, naudojant protokolus kartu su gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistais, šiek tiek padidėja rizika praleisti priešlaikinį liuteinizuojančio hormono smailės pradžią. Šiuo atžvilgiu pastebima tendencija mažinti nėštumo dažnumą. Tokiu atveju moterį reikia ištraukti iš pagalbinio apvaisinimo technologijų ciklo, įvesti ovuliacijos trigerį, dėl kurio sumažėja subrendusių kiaušialąsčių skaičius.

Iki šiol vis dar atliekami gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų antagonistų tobulinimo tyrimai, siekiant maksimalių rezultatų gydant nevaisingumą ir padidinti nėštumo tikimybę.

(GnRH) yra žinomas kaip hormonas, kuris išskiria liuteinizuojantį hormoną (LHRH) ir luliberiną, kuris yra peptidinis trofinis hormonas ir yra atsakingas už FSH (folikulus stimuliuojančio hormono) ir (LH) liuteinizuojančio hormono išsiskyrimą iš adenohipofizės. GnRH yra hormonas, sintetinamas ir išskiriamas pagumburyje iš GnRH neuronų. Tai peptidas, priklausantis gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų šeimai ir atstovaujantis pradinei hipofizės-pagumburio-antinksčių sistemos stadijai. Šiame straipsnyje taip pat bus pristatyti gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai.

Struktūra

Nobelio premijos laureatai Andrew W. Schalley ir Rogeris Guilleminas 1977 m. paaiškino GnRH identifikavimo charakteristikas: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Kaip įprasta vaizduojant peptidus, seka pateikiama nuo N-galo iki C-galo, kad būtų vaizduojamas peptidas, kaip įprasta, ir taip pat įprasta praleisti chiralumo žymėjimą, darant prielaidą, kad aminorūgštys yra L formos. Aukščiau pateiktos santrumpos reiškia standartines proteinogenines aminorūgštis. Išimtis yra pyroGlu – piroglutamo rūgštis, glutamo rūgšties darinys. C gale NH2 rodo, kad grandinė baigiasi karboksidaminu, o ne laisvu karboksilatu.

Sintezė

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono geno GNRH1 pirmtakas yra 8 chromosomoje. Normalų žinduolių dekapeptidą sintetina 92 ​​pre-prohormono aminorūgštys pagumburio priekinėje preoptinėje srityje. Tai įvairių hipofizės-pagumburio-antinksčių ašies reguliavimo mechanizmų taikinys, kurie slopinami, kai organizme padidėja estrogenų kiekis.

Funkcionalumas

Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas išskiriamas į kraują vartų venoje, esančioje hipofizės vidurinėje eminencijos srityje. GnRH yra pernešamas į hipofizę vartų venos, kurioje yra gonadotropinių ląstelių, kraujotaka, kur jos receptorius aktyvuoja GnRH, gonadotropiną atpalaiduojančio hormono receptoriai, 7 transmembraniniai receptoriai, kurie yra susieti su G baltymu ir stimuliuoja beta izoformą. fosfoinozitido fosfolipazės C, kuri skatina baltymų kinazės C ir kalcio mobilizaciją. Dėl to suaktyvinami baltymai, dalyvaujantys gonadotropinų FSH ir LH sekrecijoje ir sintezėje. Proteolizės metu GnRH suskaidomas per kelias minutes. Vaikystėje jo aktyvumas labai mažas, didėja paauglystės ar brendimo metu. Reprodukcinės funkcijos sėkmė priklauso nuo pulsuojančios veiklos, kuri yra kritinė ir kontroliuojama grįžtamojo ryšio kilpa. Tačiau nėštumo metu GnRH aktyvumas nereikalingas. Liga arba disfunkcija, taip pat organiniai pažeidimai, tokie kaip trauma ir hipofizės bei pagumburio navikai, gali sukelti nenormalų pulsavimą. Padidėjęs prolaktino kiekis mažina GnRH aktyvumą, o sergant hiperinsulinemija – didėja ir sukelia FSH bei LH veiklos sutrikimą, pvz., sergant policistinių kiaušidžių sindromu. Kallmanno sindromui būdingas GnRH sintezės trūkumas.

Neurohormonai

GnRH gali būti klasifikuojamas kaip neurohormonas. Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas gaminamas pagumburio preoptinėje zonoje, kurioje yra daugiausia GnRH išskiriančių neuronų. Šie neuronai kilę iš nosies audinių ir migruoja į smegenis, kur išsisklaido medialinėje pertvaroje, o vėliau jungiasi pagumburyje, naudodami ilgus, daugiau nei 1 mm ilgio dendritus. Jie padeda sinchronizuoti GnRH išsiskyrimą, susijungiant į ryšulius, kad gautų vieną sinapsinę įvestį. Keletas skirtingų siųstuvų, tokių kaip GABA, glutamatas ir norepinefrinas, reguliuoja GnRH išskiriančius neuronus. Narpimer, moterims suleidus estrogeno-progesterono, dopaminas skatina LH išsiskyrimą; Be to, po ooforektomijos moterims dopaminas gali slopinti LH išsiskyrimą. Svarbiausias GnRH išsiskyrimo reguliatorius bučinys-peptinas taip pat gali būti reguliuojamas estrogenu. Tačiau buvo pastebėta, kad yra neuronų, kurie išskiria bučinį-peptiną ir taip pat išreiškia estrogeno receptorių alfa.

Svarbu žinoti, kokie gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai egzistuoja. Šiame straipsnyje bus pateikta informacija apie tai.

Poveikis kitiems organams

GnRH vaidmuo gyvybiniuose procesuose, išskyrus hipofizę ir pagumburį, yra menkai suprantamas. Yra tikimybė, kad jis turi įtakos lytiniams liaukams ir placentai, taip pat GnRH receptorių ir paties GnRH buvo rasta kiaušidžių, endometriumo, prostatos ir krūties vėžio ląstelėse.

Įtaka elgesiui

Hormono GnRH gamyba taip pat turi įtakos elgesiui. Cichlidų žuvų šeima, kuriai būdingas socialinis dominavimas, padidina GnRH sekrecijos reguliavimą, o socialiai priklausomi cichlidai sumažina GnRH sekreciją. GnRH išskiriančių neuronų dydis priklauso nuo elgesio ir socialinės aplinkos. Labiau izoliuoti vyrai turi didesnius GnRH išskiriančius neuronus, o vyrai yra mažiau izoliuoti. Be to, veislinės patelės turi mažesnius neuronų dydžius nei kontrolinės patelės. Tai rodo socialinį GnRH hormono reguliavimą.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai bus aptarti toliau.

Medicininis naudojimas

Natūralus GnRH gonadorelino hidrochlorido (Factrel) ir gonadorelino diacetato tetrahidrato (Cystorelin) pavidalu anksčiau buvo skiriamas sergantiems žmonėms gydyti. Pakeitus GnRH dekapiptido struktūrą, buvo sukurti analogai, kurie stimuliuoja arba slopina gonadotropinus, kad pailgėtų pusinės eliminacijos laikas. Ir šie sintetiniai analogai pakeitė natūralų hormoną. Leuprorelino analogas naudojamas endometriozei, krūties karcinomai, prostatos karcinomai gydyti, taip pat po kai kurių 1980-ųjų tyrimų, įskaitant tuos, kuriuos atliko dr. Florence Comite iš Jeilio universiteto, gydymui nuolatinės infuzijos forma.

Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas: kaina

Vidutinė vieno butelio kaina yra nuo 300 rublių.

Seksualinis gyvūnų elgesys

Seksualinio elgesio skirtumai taip pat atsiranda dėl GnRH aktyvumo. Pavyzdžiui, padidėjus moteriškam ekranui padidėja GnRH lygis. Sergant baltagalvėmis zonotrichijomis, po GnRH vartojimo padidėja poravimosi poreikis, o žinduolių patelių seksualinis elgesys sustiprėja, kaip galima pastebėti ilgauodegių skroblų atveju ir sutrumpėjusį latentinį laikotarpį, kai patinui rodo užpakalinius ketvirčius ir juda. uodega link jo. Testosterono aktyvumą vyrams sustiprina padidėjęs GnRH, viršijantis normalų testosterono lygį. GnRH pablogėjimas sukelia neigiamą poveikį reprodukcinei fiziologijai ir motinos elgesiui. Jei lygintume pelių pateles, tai su normalia GnRH sistema patelės labiau rūpinasi palikuonimis nei su 30% sumažintu neuronų skaičiumi. Labiausiai tikėtina, kad tokios pelės paliks savo jauniklius atskirai, todėl jų paieška bus ilgesnė.

Taikymas veterinarijoje

Kur jis naudojamas: naudojamas veterinarijoje kaip vaistas nuo galvijų cistinės kiaušidžių ligos. O jo sintetinis analogas deslorelinas yra naudojamas veterinarinei reprodukcinių funkcijų kontrolei naudojant implantą ir ilgalaikį vaisto atpalaidavimą.

Panagrinėkime gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogus.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai ir antagonistai

Išskiriama atskira vaistų grupė, kuri pagal veikimo mechanizmą pagrįstai gali būti vadinama gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistu. Tai reiškia, kad šios grupės vaistų poveikis hipofizei sukelia poveikį, identišką jos paties hormono poveikiui. Šios grupės atstovai gali būti vadinami: „Sinarel“, „Lukrin Depoi Gonapeptil“. Tai yra gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai. Vaistai vartojami prieš ir po miomų gydymo, chirurginio endometriozės gydymo bei prieš gimdos pašalinimą (histerektomiją) gydant nevaisingumą. Veikiant skrandžio sultims, veikliosios medžiagos suyra, todėl visi vaistai leidžiami po oda, interanazolu arba į raumenis.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai yra Cetrotide (Cetroterix), Ganirelix ir kt.

Nemažai hormoninių vaistų – androgenų, estrogenų, gestagenų ir kitų hormonų agonistų ir antagonistų – klinikinėje praktikoje naudojami kaip priešnavikiniai vaistai. Šie vaistai pirmiausia skirti nuo hormonų priklausomiems navikams. Hormoninė priešnavikinė terapija yra svarbi krūties, endometriumo ir prostatos vėžio gydymui. Hormoniniais vaistais taip pat gydomas inkstų vėžys, karcinoidinis vėžys, kai kurie kasos navikai, melanoma ir kt.

Hormonų ir nuo hormonų priklausomų navikų sąveika pirmą kartą buvo nustatyta 1896 m., kai Glazgo chirurgas J. Beatsonas paskelbė duomenis apie sėkmingą trijų moterų, sergančių pažengusiu krūties vėžiu, kurioms buvo atlikta abipusė ooforektomija, gydymą.

Pagal veikimo mechanizmą hormoniniai vaistai skiriasi nuo citotoksinių priešnavikinių vaistų. Pagrindinis jų vaidmuo – atstatyti pažeistą humoralinį ląstelių funkcijos reguliavimą. Tuo pačiu metu negalima atmesti specifinio poveikio navikinėms ląstelėms: jos tam tikru mastu slopina ląstelių dalijimąsi ir skatina jų diferenciaciją.

Estrogenai skiriami androgenų veikimui organizme slopinti (pavyzdžiui, sergant prostatos vėžiu), androgenai, priešingai, skirti estrogenų aktyvumui mažinti (sergant krūties vėžiu ir kt.). Krūties ir gimdos vėžiui gydyti taip pat vartojami progestinai (medroksiprogesteronas).

Priešnavikiniai hormoniniai vaistai ir hormonų antagonistai:

1. Androgeninės medžiagos – testosteronas, metiltestosteronas, drostanolonas (medrotestrono propionatas), prolotestonas.

2. Estrogeninės medžiagos - fosfestrolas, dietilstilbestrolis, poliestradiolio fosfatas, estramustinas, etinilestradiolis, chlortrianisenas, poliestradiolio fosfatas, heksestrolas.

3. Progestino agentai (progestinai) – gestonorono kaproatas, medroksiprogesteronas, megestrolis ir kt.

4. Estrogenų antagonistai (antiestrogenai) – tamoksifenas, toremifenas.

5. Androgenų antagonistai (antiandrogenai): bikalutamidas, flutamidas, ciproteronas ir kt.

6. Pagumburio faktoriai („atpalaiduojantys faktoriai“), išskiriantys hipofizės hormonus: buserelinas, goserelinas, leuprorelinas, triptorelinas ir kt.

7. Aromatazės inhibitoriai (aminoglutetimidas, anastrozolas, eksemestanas, letrozolas).

8. Antinksčių hormonų biosintezės inhibitoriai (aminoglutetimidas, mitotanas).

9. Gliukokortikoidai (prednizolonas, deksametazonas ir kt.).

10. Somatostatino analogai (oktreotidas, lanreotidas).

Pagumburį atpalaiduojantys veiksniai- endogeniniai peptidiniai junginiai, turintys įtakos gonadotropinių hormonų išsiskyrimui iš hipofizės (įskaitant liuteinizuojančius ir folikulus stimuliuojančius hormonus). Šiuo metu medicinos reikmėms naudojami ne natūralūs iš gyvūnų (avių, kiaulių) pagumburio atpalaiduojantys faktoriai, o sintetiniai jų analogai. Polipeptidinių hormonų analogai (ir agonistai, ir antagonistai) sukuriami pridedant, išskiriant, pakeičiant arba pakeičiant kai kurias aminorūgštis natūralaus hormono polipeptidinėje grandinėje. Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH) - gonadorelinas, gonadoliberinas, gonadotropiną atpalaiduojantis faktorius - vienas iš pagumburio atpalaiduojančių hormonų klasės atstovų. GnRH turi didesnį poveikį LH sekrecijai nei FSH, todėl dažnai dar vadinamas liuteinizuojantį hormoną atpalaiduojančiu hormonu (LHRH).

GnRH yra dekapeptidas, susidedantis iš 10 aminorūgščių. Nustatyta, kad 2 ir 3 padėtyse esančios aminorūgštys yra atsakingos už GnRH biologinį aktyvumą. 1, 6, 10 padėtyse esančios aminorūgštys turi struktūrinę konfigūraciją, reikalingą prisijungti prie hipofizės ląstelių receptorių. GnRH molekulės pakeitimas 6 ir 10 padėtyse leido sukurti atpalaiduojančių hormonų agonistus.

Sintetiniai gonadoliberinai - nafarelinas, goserelinas, histrelinas, leuprorelinas - gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogai - turi D-amino rūgščių 6 padėtyje ir etilaminą pakeičiančio glicino 10 padėtyje. Aminorūgščių likučių pakeitimo rezultatas natūralioje hormono molekulėje yra daugiau ryškus afinitetas GnRH receptoriams ir ilgesnis pusinės eliminacijos laikas, todėl analogai turi stipresnį ir ilgalaikį poveikį nei natūralus gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas. Taigi goserelino aktyvumas viršija natūralaus GnRH aktyvumą 100 kartų, triptorelino – 36 kartų, buserelino – 50 kartų, o sintetinių gonadotropinų T1/2 – 90-120 min – gerokai viršija natūralaus GnRH T1/2.

Pasaulio klinikinėje praktikoje yra žinoma daugiau nei 12 vaistų analogų GnRH: buserelinas, histrelinas, goserelinas, leuprorelinas, liutrelinas, nafarelinas, triptorelinas, fertirelinas ir kt. Tik keli iš jų yra registruoti Rusijoje. Rusijoje naudojami priešnavikiniai vaistai – GnRH analogai (goserelinas, leuprorelinas, triptorelinas, buserelinas) yra panašūs savo struktūra, veikimo mechanizmu, pagrindinėmis farmakokinetinėmis ir farmakodinaminėmis savybėmis, taip pat klinikiniu veiksmingumu ir saugumu.

Gonadoreliną pagumburis išskiria ne nuolat, o pulsuojančiu būdu, kai smailės seka viena kitą tam tikrais intervalais, vyrams ir moterims skiriasi: moterims GnRH išsiskiria kas 15 minučių (folikulinė ciklo fazė) arba 45 minutes ( lutealinė ciklo fazė ir nėštumas) ), vyrams - 90 min. GnRH randamas visuose žinduoliuose. Pulsuojantis GnRH išsiskyrimas iš pagumburio palaiko gonadotropinų gamybą hipofizėje.

GnRH analogai buvo pasiūlyti klinikiniam naudojimui devintajame dešimtmetyje. XX amžiuje Šie vaistai hipofizę veikia dvifaziškai: sąveikaudami su priekinės hipofizės ląstelių GnRH receptoriais sukelia trumpalaikę stimuliaciją, po kurios vyksta ilgalaikė desensibilizacija, t.y. sumažėjęs adenohipofizės receptorių jautrumas GnRH. Po vienkartinės GnRH analogo injekcijos dėl stimuliuojančio poveikio padidėja LH ir FSH sekrecija iš priekinės hipofizės (pasireiškia padidėjusiu testosterono kiekiu vyrų kraujyje ir estrogeno kiekiu moterims), paprastai šis poveikis. stebimas per pirmąsias 7-10 dienų. Nuolat vartojant ilgą laiką, gonadorelino analogai slopina LH ir FSH išsiskyrimą, mažina sėklidžių ir kiaušidžių funkciją ir atitinkamai lytinių hormonų kiekį kraujyje. Poveikis pasireiškia maždaug po 21–28 dienų, kai vyrų testosterono koncentracija kraujyje sumažėja iki lygio, stebimo po chirurginės kastracijos (vadinamoji „medicininė kastracija“), o moterų estrogeno kiekis kraujyje. iki lygio, stebimo po menopauzės. Poveikis yra grįžtamas ir pasibaigus vaistų vartojimui atsistato fiziologinė hormonų sekrecija.

GnRH analogai naudojami sergant prostatos vėžiu – jie skatina prostatos navikų regresiją. Moterims skiriama nuo hormonų priklausomų krūties navikų, endometriozės, gimdos miomų, nes dėl jų plonėja endometriumas, mažėja simptomai ir erdvės užimančių darinių dydis. Be to, GnRH analogai naudojami nevaisingumo gydymui (apvaisinimo in vitro programose).

Šių vaistų šalutinis poveikis, atsirandantis gydymo pradžioje ir sukeltas laikino hipofizės stimuliavimo, pasireiškia padidėjusiais simptomais arba papildomų pagrindinės ligos simptomų atsiradimu. Dėl šių reiškinių vaisto vartojimo nutraukti nereikia. Jų galima išvengti gydant prostatos vėžį, tuo pat metu skiriant antiandrogenų 2-4 savaites.

Dažniausias nepageidaujamas poveikis vyrams yra karščio bangos, sumažėjęs lytinis potraukis, impotencija ir ginekomastija. Moterys dažnai patiria karščio bangas, padidėjusį prakaitavimą ir lytinio potraukio pokyčius. Moterims vartojant GnRH analogus, gali padidėti kaulų trabekulių tankio sumažėjimas slanksteliuose (gali būti negrįžtamas). Per 6 mėnesių gydymo laikotarpį šis tankio sumažėjimas yra nereikšmingas, išskyrus pacientus, kuriems yra rizikos veiksnių (pvz., osteoporozė).

GnRH analogai yra įvairių dozavimo formų – skirti vartoti po oda, į raumenis ir į nosį. Šie vaistai neskiriami į vidų, nes dekapeptidai lengvai suskaidomi ir inaktyvuojami virškinimo trakte. Atsižvelgiant į ilgalaikio gydymo poreikį, GnRH analogai taip pat yra ilgai veikiančių formų, įskaitant. mikrokapsulės, mikrosferos.

Didelis GnRH sunaikinimo greitis (2–8 min.) neleidžia jo naudoti klinikinėje praktikoje ilgalaikiam naudojimui. GnRH atveju T1/2 reikšmė iš kraujo yra 4 minutės, po oda arba į nosį suleidus jo analogus – maždaug 3 val.. Biotransformacija vyksta pagumburyje ir hipofizėje. Inkstų ar kepenų nepakankamumo atveju dozavimo režimo keisti paprastai nereikia.

Aromatazės inhibitoriai pradėtas naudoti onkologinėje praktikoje 70-80 m. XX amžiuje Aromatazė yra nuo citochromo P450 priklausomas fermentas, atsakingas už androgenų, susintetintų antinksčių žievėje, pavertimą estrogenais. Aromatazė yra įvairiuose audiniuose ir organuose, įskaitant kiaušides, riebalinį audinį, skeleto raumenis, kepenis ir krūties naviko audinius. Moterims prieš menopauzę pagrindinis cirkuliuojančių estrogenų šaltinis yra kiaušidės, o moterims po menopauzės estrogenai daugiausia gaminami ne kiaušidėse. Aromatozės slopinimas sumažina estrogenų susidarymą tiek prieš menopauzę, tiek po menopauzės. Tačiau priešmenopauzėje estrogenų biosintezės sumažėjimą kompensuoja gonadotropinų sintezės padidėjimas pagal grįžtamojo ryšio principą – sumažėjusi estrogenų sintezė kiaušidėse skatina hipofizę gaminti gonadotropinus, kurie savo ruožtu padidina sintezę. androstendiono, o estrogenų kiekis vėl didėja. Todėl aromatazės inhibitoriai yra neveiksmingi moterims prieš menopauzę. Pomenopauzės metu, kai kiaušidės nustoja funkcionuoti, sutrinka pagumburio-hipofizės-antinksčių ašis, o aromatazės slopinimas lemia reikšmingą estrogenų biosintezės slopinimą periferiniuose audiniuose, taip pat krūties naviko audiniuose.

Pirmasis ir, tiesą sakant, vienintelis pirmosios kartos aromatazės inhibitorių atstovas yra aminoglutetimidas, neselektyvus aromatazės inhibitorius. Kadangi aminoglutetimidas slopina daugybę fermentų, dalyvaujančių steroidogenezėje (slopina antinksčių gliukokortikoidų (kortizolio) sekreciją, todėl vartojamas Itsenko-Kušingo ligai ir kt.), jį vartojant būtina stebėti antinksčių žievė (gali išsivystyti jos hipofunkcija).

Ieškant naujų agentų, pasižyminčių didesniu selektyvumu, geresniu toleravimu ir patogesniu dozavimo režimu, atsirado antrosios ir trečiosios kartos aromatazės inhibitoriai. Iki šiol buvo sukurti nauji šios grupės nesteroidiniai (letrozolas, anastrozolas ir kt.) ir steroidiniai (eksemestano) junginiai.

Pagrindinė aromatazės inhibitorių indikacija yra krūties vėžys moterims po menopauzės, įskaitant. su atsparumu antiestrogenų terapijai.

Į grupę antinksčių hormonų biosintezės inhibitoriai onkologijoje naudojami mitotanas ir aminoglutetimidas. Jie slopina gliukokortikoidų sekreciją ir gali sunaikinti normalų ir navikinį antinksčių žievės audinį.

Gliukokortikoidai- prednizolonas, deksametazonas (žr.), dėl savo limfolitinio poveikio ir gebėjimo slopinti limfocitų mitozę, vartojami sergant ūmine leukemija (daugiausia vaikų) ir piktybinėmis limfomomis.

Kai kurie taip pat naudojami kaip priešnavikiniai vaistai. somatostatino analogai. Pavyzdžiui, oktreotidas ir lanreotidas yra naudojami simptominiam gastroenteropankreatinės sistemos endokrininių navikų gydymui.

Narkotikai

Narkotikai - 2666 ; Prekiniai pavadinimai - 168 ; Veikliosios medžiagos - 37

Veiklioji medžiaga	Prekiniai pavadinimai

Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH) gaminamas pagumburyje ir veikia hipofizę, suaktyvindamas lytinių hormonų gamybą ir sudarydamas galimybę pastoti. Jis naudojamas ovuliacijos stimuliavimo schemoje natūraliame cikle ir IVF (in vitro apvaisinimo) metu. Taip pat dėl ​​savo gebėjimo reguliuoti kitų hormonų gamybą jis sėkmingai naudojamas gydant daugelį lytinių organų ligų, ypač sukeltų prasidėjusios menopauzės.

Taikymas

GnRH agonistai iš pradžių buvo sukurti kaip vaistai nevaisingumui gydyti. Tačiau atlikus tyrimus paaiškėjo, kad jie turi labai daug savybių. Šiuo metu cheminiai GnRH junginiai, vienas iš pagumburį atpalaiduojančių hormonų, yra skiriami sunkioms moterų reprodukcinės sistemos ligoms gydyti, būtent:

• Endometriozė yra patologija, kai vidinės gimdos gleivinės ląstelės išplinta už jos ribų.
• Nevaisingumas. Naudojamas stimuliacijos schemose ir IVF.
• Gimdos fibroma yra gerybiniai navikai, atsirandantys gimdos raumeniniame sluoksnyje.
• Endometriumo hiperplazija yra patologinė gimdos gleivinės būklė.
• Policistinių kiaušidžių sindromas.

Šie junginiai naudojami ir prieš operacijas, pavyzdžiui, siekiant sumažinti naviko tūrį gimdoje, sumažinti intraoperacinį kraujo netekimą, o tai leidžia chirurgui atlikti suplanuotą intervenciją be pasekmių ir su mažiau komplikacijų.

Vaistų veikimo mechanizmas yra toks: gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai (GnRH agonistai) gali lengvai užmegzti ryšį pagumburio-hipofizės sistemoje (esančioje smegenyse ir atsakinga už endokrininių liaukų veiklos reguliavimą) pacientams, sergantiems gimda. fibroma ir endometriozė. Medžiagoms veikiant liaukas, pradeda mažėti pačios hipofizės ląstelių jautrumas, mažėja gonadotropinių hormonų, reguliuojančių lytinių liaukų veiklą, išsiskyrimas. Dėl to atsiranda vaistų sukelta maksimali androgenų blokada arba grįžtamojo hipoestrogenizmo būsena.

Nutraukus vaisto vartojimą, posmegeninės liaukos reprodukcinės funkcijos pagumburio kontrolės procesas normalizuojasi.

Endometriozės gydymas

Endometriozė (endometriumo peraugimas) yra liga, kuri dažniausiai pasireiškia vaisingo amžiaus moterims ir kuriai būdingi keli būdingi simptomai: dubens skausmas ir dispareunija.

Diagnozuoti šią patologiją gana sunku, nes diskomfortas panašus į pojūčius, kuriuos pacientas gali patirti menstruacijų metu. Daugelis moterų su šia diagnoze yra nevaisingos.

Atskleista, kad GnRH agonistai gali slopinti kiaušidžių hormonų sekreciją, taip sukeldami endometriozinių pažeidimų regresiją, o tai padeda sumažinti skausmą pacientams, sergantiems šia patologija.

Kai kurie veiksmingiausi GnRH vaistai yra:

• Danazolas yra vaistas, sintetinis androgenas, turintis ryškų grįžtamąjį antigonadotropinį poveikį.
• Buserelinas yra priešnavikinis vaistas, sintetinis natūralaus GnRH modelis. Vartojimas terapinėmis dozėmis (maždaug po 2 savaičių) užbaigia hipofizės funkcijos blokadą.
• Gestrinonas – mažina gonadotropino sekreciją, gestagenų ir estrogenų gamybą. Prieš pradedant gydymą, būtina atmesti nėštumo galimybę.
• Triptorelinas yra hormoninis agentas nuo navikų, somatostatino gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas. Blokuoja gonadotropinių hormonų – liuteotropino, folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) – išsiskyrimą iš smegenų priedėlio, mažina androgenų ir estrogenų kiekį kraujyje. Triptorelinas yra aktyvesnis nei natūralus hormonas.
• Nafarelinas yra folikulus stimuliuojanti medžiaga, kuri veikia hipofizės gonadotropinų sekreciją.

Gimdos fibromų gydymas

Gimdos fibroma yra diagnozė, kuri tampa žinoma po ultragarsinės diagnostikos. Ši liga sudaro 30% visų ginekologinių patologijų. Pacientams pateikiamos rekomendacijos, kuriomis siekiama užkirsti kelią tolesniam naviko augimui ir reguliuoti pagumburio-hipofizės-kiaušidžių ryšį.

Gydymas vaistais grindžiamas tų vaistų parinkimu, kurie sumažins miomų augimą ir esamą dydį, sumažins kraujo netekimą menstruacijų metu, atstatys hemoglobino kiekį.

Nechirurginis gydymas pradedamas, kai naviko dydis yra didesnis nei 2 cm, o tai atitinka gimdos tūrį 12 nėštumo savaitę. Siekiant sustabdyti fibroidų augimą, skiriami šie vaistai:

• Zoladex yra priešnavikinis agentas, depo forma, kurioje yra goserelino. Registruotas 100 šalių.
• Leuprorelinas yra priešnavikinis vaistas, sintetinis hormono analogas. Jis turi didesnį aktyvumą nei natūralus hormonas. Kartu su gonadorelino receptoriais hipofizėje jis sukelia trumpalaikį jų stimuliavimą, o po to ilgalaikį desensibilizavimą.
• Diferelinas yra sintetinis dekapeptidas, natūralaus GnRH analogas. Ilgai vartojant, jis blokuoja hormono sekreciją ir slopina kiaušidžių funkciją.

Nepageidaujamos reakcijos

Būdingas nepageidaujamas poveikis vartojant GnRH vaistus:

• karščio bangos ir karštis;
• konjunktyvitas, regos ir klausos sutrikimas, spengimas ausyse;
• galvos skausmas ir galvos svaigimas;
• miego sutrikimas arba praradimas;
• lengvas atminties sutrikimas (pagal tyrimo rezultatus - iki 44 proc.);
• jei vaistas vartojamas ilgiau nei šešis mėnesius, galimas laikinas kaulų tankio sumažėjimas, dėl kurio gali atsirasti lūžių;
• nerimo jausmas;
• depresija;
• makšties sausumas;
• žarnyno disfunkcija;
• kraujavimas iš makšties;
• alergija;
• dirglumas ir letargija;
• svorio svyravimai;
• dispareunija yra seksualinis sutrikimas, kuriam būdingas skausmas prieš, per ir po lytinių santykių moterims;
• artralgija yra sąnarių skausmo simptomas, būdingas vienam ar keliems sąnariams vienu metu;
• mialgija - diskomfortas raumenų srityje;
• periferinė edema;
• padidėjęs pieno liaukų jautrumas;
• žemesnio slėgio padidėjimas arba sumažėjimas;
• prakaitavimas;
• kartais - šlapimo takų nepraeinamumas, dizurija;
• iš virškinimo trakto – sumažėjęs arba padidėjęs apetitas, skonio pokyčiai, burnos džiūvimas, padidėjęs seilėtekis, troškulys, rijimo funkcijos sutrikimas, pykinimas, viduriavimas ar vidurių užkietėjimas, vidurių pūtimas;
• kosulys, dusulys, kraujavimas iš nosies, pleuros ertmė, plaučiuose skaiduliniai dariniai, infiltratai juose, kvėpavimo sutrikimai;
• dermatologinės reakcijos - dermatitas, odos sausumas, dirginimas, bėrimas, kraujosruvos odoje, nuplikimas, intensyvus dažymas tam tikrose vietose, trapūs nagai, spuogai, hipertrichozė.

Šiems simptomams palengvinti papildomai taikomas vadinamasis papildomas gydymas, taikant pakaitinę hormonų terapiją, kuri skiriama praėjus 3 mėnesiams nuo GnRH agonistų vartojimo pradžios.

Gydymas vaistais, naudojant papildomą terapiją, atleidžia pacientus nuo patologijų sukelto skausmo, tačiau dėl ilgo kurso poreikio tai gali turėti ir neigiamų pasekmių.

Draudžiama savarankiškai vartoti GnRH vaistus. Laikotarpį ir dozę turėtų skirti tik gydytojas, o ligoniui patartina būti jo prižiūrimam ligoninėje.

Vaistų, kaip ovuliacijos stimuliatoriaus, naudojimo IVF protokole instrukcijos yra tokios: nuo 2-osios ciklo dienos po oda švirkščiama viena vaisto ampulė kartą per dieną. Labai svarbu laikytis vartojimo grafiko: švirkšti griežtai tuo pačiu paros metu. Vaistas vartojamas 10-12 dienų, nebent gydantis gydytojas paskirs kitokį režimą.

Terapijos rezultatai bus žinomi tyrimo metu. Norėdami tai padaryti, turite duoti kraujo, atlikti kiaušidžių echoskopiją ir nuolat stebėti kūno temperatūrą.

Receptorius stimuliuojantys vaistai laikomi veiksminga priemone, kuri suteikia galimybę gydyti gimdos miomas, padidina nėštumo tikimybę, mažina policistinių kiaušidžių sindromo pasireiškimus ir kt.

Panašūs straipsniai