aprašė amerikiečių patologė Dorothy H. Andersen, 1901–1964 m. sinonimai - glikogenozė, IV tipas, amilopektinozė) - reta paveldima liga iš saugojimo ligų klasės, nes nėra 1,4-alfa-gliukaną išsišakojusio fermento, dėl kurio kaupiasi įvairiuose organuose, audiniuose ir ląstelėse ( kepenys, raumenys, širdis, leukocitai) netipinio blogai tirpaus glikogeno. Pagrindinės klinikinės apraiškos: hepatosplenomegalija pirmaisiais gyvenimo metais, progresuojanti vartų fibrozė su kepenų cirozės išsivystymu, ascitas, stemplės varikozė, kepenų nepakankamumas; raumenų hipotenzija; miokardo pažeidimas ir širdies nepakankamumas. Diagnozė patikslinama ištyrus 1,4-alfa-gliukaną išsišakojusio fermento aktyvumą kepenyse, raumenyse ir kt. Paveldėjimo tipas – autosominis recesyvinis. Gydymas yra simptominis, gliukokortikoidų vartojimas gali prisidėti prie laikinos remisijos pradžios. Ligos prognozė prasta, mirtis ištinka vaikystėje, dažniausiai dėl kepenų nepakankamumo.
D. H. Andersenas. Šeiminė kepenų cirozė su nenormaliu glikogeno kaupimu. Laboratory Investigation, Baltimorė, 1956; 5:11–20.
ANDERSENO SINDROMAS
aprašė danų gydytojas E. D. Andersenas) yra reta paveldima liga: pailgėjęs Q-T intervalas, skilvelių ekstrasistolija, raumenų hipotenzija; Būdingi kaukolės ir veido bruožai - makrocefalija (kaukolės dydžio padidėjimas daugiau nei 10% amžiaus normos), dolichocefalija (kaukolės pailgėjimas anteroposterior kryptimi dėl priešlaikinio sagitalinės siūlės kaulėjimo), skafocefalija (ilgas). kaukolė su išsikišusia kakta ir pakaušiu, pakeltas skliautas, panašus į apvirtusį valtį, žemai gulinčios ausinės, hipertelorizmas (akys plačiai išsidėsčiusios), mikrognatija (mažas viršutinio žandikaulio dydis), brachidaktilija (trumpapirštis), klinodaktilija V pirštai (šoninis arba vidurinis kreivumas). Paveldėjimo tipas yra autosominis dominuojantis. Dauguma praneštų atvejų yra atsitiktiniai. Gydymas yra simptominis.
E. D. Andersenas, P. A. Krasilnikoffas, H. Overadas. Protarpinis raumenų silpnumas, ekstrasistolės ir daugybiniai vystymosi anomalijos: naujas sindromas? Acta paediatrica Scandinavica, Stokholmas, 1971 m.; 60:559–564.
13. Priori S. G., Napolitano C., Grillo M. Paslėpti aritmogeniniai sindromai: paslėptas idiopatinės skilvelių virpėjimo substratas? // Širdies ir kraujagyslių. Res. - 2001. - T. penkiasdešimt.
14. Priori S. G., Napolitano C., Memmi M. Klinikinė ir molekulinė pacientų, sergančių katecholaminergine polimorfine skilveline tachikardija, apibūdinimas // Cirkuliacija. – 2002 m.
t. 106. - P. 69-74.
15. Priori S. G., Napolitano C., Tiso N. ir kt. Širdies rianodino receptoriaus geno (hRyR2) mutacijos yra katecholaminerginės polimorfinės skilvelinės tachikardijos pagrindas // Ten pat.
2000. – T. 103. - P. 196-200.
16. Spurgeon D. Staigios širdies mirtys išauga 10% jaunų amerikiečių // Brit. Med. J. - 2001. - T. 322.-P. 573 (Santrauka).
17. Sumitomo N., Harada K., Nagashima M. ir kt. Katecholaminerginė polimorfinė skilvelių tachikardija:
© S. M. KRUPYANKO, T. T. KAKUCHAYA, 2005 UDC 616.12-008.6
ANDERSENO SINDROMAS
S. M. Krupyanko, T. T. Kakuchaya
Širdies ir kraujagyslių chirurgijos mokslo centras. BET.
RAMS, Maskva
Anderseno sindromas yra reta paveldima patologija, kuriai būdingas trumpalaikis raumenų paralyžius, QT intervalo pailgėjimas, dažnai susijęs su didelės amplitudės U bangų atsiradimu, skilvelių aritmija ir dismorfogenezės požymiais – žemai nusileidusiomis ausimis, mikrognatija (nenormaliai maži žandikauliai). , ypač apatinis žandikaulis), plati kakta, klinodaktilai -her (stabili vieno ar kelių pirštų deformacija), sindaktilija (susiliejimas arba juostos buvimas tarp pėdos ar plaštakos pirštų), hipertelorizmas (padidėjęs atstumas tarp dviejų suporuotų organų). , žemo ūgio, skoliozė ir kt. 1971 metais E. Andersen ir kt. pranešė apie 8 metų pacientą, turintį žemo ūgio, hipertelorizmo (plačiai išsidėsčiusios akys), hipoplastinius žandikaulius, platų nosies pagrindą, neužsivėrusį minkštąjį ir kietąjį gomurį, skafocefalinę kaukolę (ilgą siaurą kaukolę su ketera išilgai sukaulėjusios sagitalinės siūlės) ir penktojo skaitmens klinodaktilija. 1994 metais R. Tawil ir kt. pirmą kartą pavartojo terminą „Anderseno sindromas“, kad apibūdintų klinikinį atvejį su trimis būdingais požymiais (klinikinė triada): kaliui jautrus ciklinis paralyžius, skilvelių aritmija ir dismorfogenezės požymiai, kuriuos Andersenas pastebėjo 1971 m. „Anderseno-Tawil sindromo“ apibrėžimas (Andersen-Tawil sin-
Elektrokardiografinės charakteristikos ir optimalios terapinės strategijos, siekiant išvengti staigios mirties // Širdis. – 2003 m.
t. 89, Nr. 1. - P. 66-70.
18. Swan H, Laitinen P. J., Kontula K. ir kt. Kalcio kanalų antagonizmas sumažina fizinio krūvio sukeltus skilvelių aritmijas pacientams, sergantiems katecholaminergine polimorfine skilveline tachikardija, turintiems RYR2 mutacijų // J. Cardiovasc. Elektrofiziolis. - 2005. - T. 16, Nr. 2. - P. 162-166 (Santrauka).
19. Swan H., Piippo K., Viitasalo M. ir kt. Aritminis sutrikimas, susietas su 1q42-q43 chromosoma, sukelia piktybinę polimorfinę skilvelių tachikardiją struktūriškai normaliose širdyse // J. Amer. Coll. kardio. - 1999. - T. 34, Nr.7.
20. Tan H. L., Hofman N., Van Langen I. M. ir kt. Staigi nepaaiškinama mirtis. Išgyvenusių giminaičių kardiologinio ir genetinio tyrimo paveldimumas ir diagnostinis derlius // Kraujotaka. - 2005. - T. 112. - P. 207-213.
N. Bakuleva (dirigentas – Rusijos medicinos mokslų akademijos akademikas L. A. Bokeria)
drome, sutrumpintai ATS). Šio sindromo nereikėtų painioti su Anderseno liga, kuri yra susijusi su glikogenozėmis – glikogeno kaupimosi ligomis (dėl glikogeną konvertuojančio fermento trūkumo kepenyse, raumenyse ir kituose audiniuose susikaupia nenormalus glikogeno kiekis). Anderseno sindromas buvo pirmoji patologija, aprašyta kanalopatijų – jonų kanalų patologijų skyriuje. Anderseno sindromas paveldimas autosominiu dominuojančiu būdu, nors yra pranešimų apie atsitiktinius atvejus. Jo perdavimo paveldėjimo būdu tikimybė yra daugiau nei 50%. Ligos sunkumas toje pačioje šeimoje gali būti įvairus – vienam vaikui gali būti sunkus pažeidimas, o kitam – kliniškai besimptomis. Ligos prasiskverbimas yra labai įvairus, ir ne visiems pacientams pasireiškia visi šio sindromo klinikiniai požymiai. Ritmo sutrikimai lydi bet kokį raumenų paralyžiaus priepuolį, atsirandantį antrą kartą, dėl staigių kalio kiekio svyravimų paciento kraujo serume (1 pav.). Tačiau literatūroje aprašomi atvejai, kai ritmo sutrikimai buvo pirmasis klinikinis Anderseno sindromo pasireiškimas ir prieš tai buvo raumenų parezės ir paralyžiaus epizodai. Su šiuo ligos fenotipu vėliau buvo nustatytas pailgėjęs QT intervalas. Taip pat buvo pranešta apie staigios širdies mirties atvejus sergant Anderseno sindromu.
ARITMOLOGIJOS METRAŠTAS, 2005 Nr.4
ARITMOLOGIJOS METRAŠTAS, 2005 Nr.4
III AVF V3 * V6 serumas K+=2,9
III AVF V3 V6 serumas K+=3,4
Ryžiai. 1. 16 metų mergaitės, sergančios Anderseno sindromu, skilvelių bigeminijos epizodas hipokalemijos fone (a) (žvaigždutės žymi skilvelių ekstrasistoles); b - normalizavus kalio kiekį kraujyje, išnyko aritmija.
Serumas K+ – kalio kiekis serume.
Nepaisant mažo paplitimo populiacijoje, Anderseno sindromas šiuolaikinei medicinai kelia didelį mokslinį ir praktinį susidomėjimą, nes jis yra vienintelis iš visų genetiškai nulemtų kanalopatijų, pažeidžiantis tiek skersaruožių (skeleto) raumenis, tiek širdies raumenį. Kitas ligas, pasireiškiančias raumenų pareze ir paralyžiumi, sukelia genų, atsakingų už natrio, kalcio ir kalio jonų pernešimą skeleto raumenų ląstelėse, mutacijos, o įvairios ilgo QT sindromo formos – dėl natrio ir natrio pernešimą koduojančių genų mutacijų. kalio jonų tik kardiomiocituose. Ankstesni tyrimai atmetė Anderseno sindromo alelinės genezės galimybę. Tačiau 2001 m. N. Plaster ir kt. Molekulinio genetinio tyrimo metu didelėje šeimoje (15 asmenų) buvo nustatytas ryšys tarp tikimybės paveldėti Anderseno sindromą ir 23 chromosomos 17q lokuso patologijos ir atskleidė KCNJ2 geno heterozigotinę missense mutaciją (17q chromosomos lokusas). 23 kryžminami su KCNJ2 geno lokusu - 17q23.1-17q24 .2) . KCNJ2 geno mutacijos buvo nustatytos daugiau nei 50% pacientų, sergančių Anderseno sindromu, taip patvirtinant faktą, kad KCNJ2 genas yra atsakingas už šios patologijos vystymąsi. Šiuo metu nustatyta daugiau nei 20 heterozigotinių klaidingų KCNJ2 geno mutacijų, kurios sukelia Anderseno sindromą (2 pav.). KCNJ šeimos genai plačiai ekspresuojami įvairiuose audiniuose: raumenyse (KCNJ2, KCNJ11), širdyje (KCNJ2, KCNJ3, KCNJ5, KCNJ11), smegenyse (KCNJ3, KCNJ6, KCNJ9, KCNJ11), epitelyje (KCNJ1, KCNJ2) ir daugelyje kitų. . KCNJ genų šeimos mutacijos gali sukelti trijų paveldimų ligų vystymąsi žmonėms ir vieną ligą pelėms. Taigi, dėl KCNJ1 geno (Kir1.1) mutacijų išsivysto Bartterio sindromas – autosominė recesyvinė liga, kuriai būdinga hipokalemija ir žmogaus organizmo natrio netekimas; KCNJ11 (Kir6.2) geno ir su juo susijusio SUR1 baltymo mutacijos lemia nuolatinės hiperinsulineminės hipo-
Ryžiai. 2. Kir2.1 kanalo subvieneto struktūra.
Poros - centrinė skylė (pora); M1, M2 – transmembraniniai domenai; ekstraląstelinis - ekstraląstelinis; tarpląstelinis – tarpląstelinis.
Pilkose langeliuose nurodomos 20 mutacijų, šiuo metu nustatytų Anderseno sindromu sergantiems pacientams; baltas langelis rodo mutaciją, nustatytą trumpojo QT sindromo atveju.
glikemija vaikams, mutacijos Kir3.2 (GIRK2) – iki autosominės recesyvinės pelių patologijos, pasireiškiančios neuronų praradimu ir sunkia ataksija, galiausiai, KCNJ2 geno mutacijos yra susijusios su Anderseno sindromo išsivystymu. KCNJ2 koduoja Kir2.1 baltymo, kuris yra kalio kanalo dalis ląstelėse, galinčiose sužadinti, sintezę, įskaitant kardiomiocitus, dryžuotas raumenų ląsteles ir smegenis. Kir2.1 kanalai yra svarbiausi širdies ir griaučių raumenų ramybės membranos potencialo, taigi ir šių audinių ląstelių jaudrumo, reguliatoriai, nes jie užtikrina kalio jonų išsiskyrimą iš ląstelių su hiperpoliarizuota membrana. paskutinėje veikimo potencialo repoliarizacijos fazėje. Kir2.1 baltymas susideda iš 427 aminorūgščių su dviem transmembraniniais domenais (M1, M2) ir centrine anga (pora) (H5) ir reguliuoja kalio srovės IK1 komponentą su atidėtu repoliarizacijos fazės ištaisymu (žr. 2 pav.). . Northern blot analizė atskleidė 5,5 kb KCNJ2 geno transkripciją su dideliu Kir2.1 kiekiu širdyje, smegenyse, placentoje, plaučiuose ir griaučių raumenyse bei mažesniu kiekiu inkstuose. Širdyje Kir2.1 kanalai vyrauja prieširdžiuose, skilveliuose (su dideliu IK1 srovės laidumo greičiu) ir Purkinje skaidulose, o mazginėse ląstelėse yra rečiau. Kir2.1 subvienetai, užkoduoti KCNJ2 geno, jungiasi į tetramerą kardiomiocitų ląstelės sienelės viduje, sudarydami funkcionuojantį kanalą; jie taip pat gali būti derinami su kitais Kir2.1 šeimos subvienetais kaip heteromultimeriai, nurodant jų funkcinį sudėtingumą ir įvairovę. Dauguma KCNJ2 geno mutacijų yra missense mutacijos.
turintis dominuojantį-neigiamą poveikį, dėl kurio sumažėja IK1 srovė, sumažėja repoliarizacija ir pailgėja veikimo potencialo trukmė. Dėl minėtų procesų atsiranda ramybės membranos potencialo depoliarizacija ir destabilizacija, o tai sukelia skilvelių aritmijų ar miotoninių skeleto raumenų susitraukimų atsiradimą. Be to, mokslininkai teigia, kad Kir2.1 kanalo disfunkcija ir IK1 srovės sumažėjimas vaidina svarbų vaidmenį vystant signalizacijos sutrikimus nejautriuose audiniuose, o tai gali paaiškinti dismorfogenezės pasireiškimus pacientams, sergantiems Anderseno sindromu. M. Tristani-Firouzi ir kt. ištyrė funkcines mutacijų pasekmes sergant Anderseno sindromu, ekspresuojant pakeistą baltymą in vitro. Žymus Kir2.1 kanalo funkcijos pablogėjimas buvo pastebėtas visų iki šiol nustatytų mutacijų tipų atveju.
Anderseno sindromo klinikinės apraiškos yra labai įvairios, o tai paaiškinama įvairių mutacijų, kurios prisideda prie įvairių ligos fenotipų pasireiškimo, egzistavimo. Tikėtina, kad Anderseno sindromo etiologijoje svarbūs ir kitų jonų kanalų defektai. Periodiškai pasireiškiantį raumenų paralyžių gali sukelti miocitų kalcio, natrio ir kalio kanalų patologija. Pacientai jaučia trumpalaikius rankų, kojų silpnumo epizodus iki generalizuotos parezės ir galūnių paralyžiaus. Tokie priepuoliai gali būti stebimi ramybėje, po fizinio krūvio arba pabudus ryte. Reikėtų pažymėti, kad ligą provokuojantys veiksniai yra skirtingi. Šiuo metu nėra žinomi visi mitybos veiksniai, sukeliantys raumenų paralyžiaus priepuolį sergant Anderseno sindromu. Tikriausiai prie trigerių galima priskirti maisto produktus, kuriuose gausu kalio ir gliukozės. Kiti veiksniai, provokuojantys periodinio raumenų paralyžiaus atsiradimą, gali būti: veiklos pakeitimas – poilsis po fizinio krūvio, fizinis aktyvumas po ilgo sėdėjimo, pabudimas po miego, ilgas pasivaikščiojimas tuščiu skrandžiu, sotus maistas. Bet koks peršalimas taip pat gali sukelti raumenų paralyžių; literatūroje yra pranešimų apie atvejus, kai sukėlėjai buvo įkvėptos dujos – anglies dioksidas, benzino garai ar net aliejinių dažų kvapas. Tristani-Firuozi tyrimo metu ciklinis raumenų paralyžius buvo pastebėtas 23 (64 %) iš 36 pacientų, turinčių KCNJ2 geno mutacijų. Poilsis po fizinio krūvio buvo dažniausia raumenų paralyžiaus priežastis, kaip ir klasikiniuose panašių variantų
Daugumai (55%) pacientų buvo hipokalemija (kalio koncentracija serume mažesnė arba lygi 3,4 mEq/l), hiperkalemija nustatyta 22%, o normokalemija – 10% pacientų. Tačiau sergant Anderseno sindromu, hipokalemijos būsenos nebuvo prieš angliavandenių suvartojimą, kaip tai daroma klasikinių hipokaleminio raumenų paralyžiaus variantų atveju. Atlikus 12 pacientų raumenų biopsiją, nustatyti nespecifiniai pakitimai – nedidelės miopatijos ir (arba) kanalėlių sankaupos, pastebėtos esant kitoms ciklinės raumenų parezės ar paralyžiaus formoms. Anglies anhidrazės inhibitoriai buvo veiksmingi mažinant paralyžiaus priepuolių dažnį sergant Anderseno sindromu, taip pat esant klasikinėms raumenų paralyžiaus formoms.
Būdingiausi EKG pokyčiai pacientams, sergantiems Anderseno sindromu, yra OT intervalo pailgėjimas ir didelės amplitudės bangos ir (3 pav.). Šiuo metu tarp mokslininkų yra prieštaringų nuomonių dėl Anderseno sindromo įtraukimo į vieną iš ilgo OT intervalo sindromo variantų. Kadangi Anderseno sindromas laikomas genetiškai nulemta raumenų ląstelių repoliarizacijos patologija, jis pradėtas vadinti ilgo QT sindromu (ST), ty 7 tipo (HOTT). Šiuo metu yra nustatyti 5 genai, kurių mutacijos yra patikimai atsakingos už tipiškų klinikinių ilgo QI sindromo apraiškų išsivystymą: KSIO1 (ST1), SNAO (XSN2, BT2), SSN5L (ST3), KSOE1 (ST5). ), KSOE2 (ST6). Panašus į kitas įgimto ilgo WC sindromo formas, pirminis pasireiškimas šone
Ryžiai. 3. Būdingiausi elektrokardiografiniai pokyčiai ir ritmo sutrikimai, nustatyti pacientams, sergantiems Anderseno sindromu. a - OT intervalo pailgėjimas; b - trumpa nestabili polimorfinė skilvelių tachikardija, po kurios seka skilvelių bigemija; c - dvikryptė skilvelių tachikardija; d - rodyklės rodo išsikišusius dantis i.
ARITMOLOGIJOS METRAŠTAS, 2005 Nr.4
ARITMOLOGIJOS METRAŠTAS, 2005 Nr.4
Širdies ir kraujagyslių sistema sergant Anderseno sindromu buvo OT intervalo pailgėjimas, nustatytas 71% visų KSSh2 geno nešiotojų. Vidutinė koreguoto OT intervalo (OTS) reikšmė Anderseno sindromu sergančių vyrų ir moterų probandams buvo atitinkamai 479 ir 493 ms, o kitų pailgėjusio OT sindromo formų atveju – atitinkamai 497 ir 510 ms. Dėl pailgėjusio OT intervalo ir galimybės išsivystyti gyvybei pavojingų skilvelių aritmijų, kai kurie mokslininkai Anderseno sindromą laiko vienu iš įgimto išplėstinio OT sindromo potipių. Tačiau, kaip paaiškėjo, nepaisant dažnų skilvelinių aritmijų (skilvelinių ekstrasistolių ir nestabilių skilvelių tachikardijų, įskaitant dvikryptę skilvelių tachikardiją, žr. 3 pav.) atsiradimo, M. 118111111 tyrimo metu 64 proc. staigios širdies mirties dažnis sergant Anderseno sindromu buvo mažesnis nei sergant ilgo OT intervalo sindromu ir kitomis paveldimomis kanalopatijomis. Siekdami atskleisti skilvelių aritmijų atsiradimo mechanizmus sergant Anderseno sindromu, autoriai eksperimente imitavo skilvelių kardiomiocitų Jr2.1 kanalo funkcijos slopinimą. Paaiškėjo, kad Jr2.1 kanalo funkcijos slopinimas hipokalemijos fone lėmė paskutinės širdies raumens veikimo potencialo fazės pailgėjimą, uždelstų postdepoliarizacijų atsiradimą dėl Na+/Ca2+ indukcijos. metabolizmas ir spontaninių aritmijų atsiradimas. Autoriai priėjo prie išvados
kad Anderseno sindromo skilvelių aritmijų atsiradimo substratas skiriasi nuo kitų įgimtų ilgų WATS formų ir yra labiau panašus į aritmijas, atsirandančias dėl Ca2+ pertekliaus arba rusmenės intoksikacijos (pvz., dvikryptės ir polimorfinės skilvelinės tachikardijos). Taigi, sergant Anderseno sindromu, derinami įgimto ilgo OT intervalo sindromo ir šeiminės (katecholaminerginės) polimorfinės skilvelinės tachikardijos klinikinės apraiškos (su pastarąja, kaip taisyklė, pailgėjęs OT intervalas nepastebimas). Anderseno sindromo pasireiškiančių aritmijų spektras pateiktas lentelėje.
Didelė dantų amplitudė yra specifinis Anderseno sindromo radinys ir dažniausiai fiksuojamas priekiniuose krūtinės ląstos laiduose (žr. 3 pav.). Ši savybė nustatyta 76 % probandų ir 47 % mutantinių KSS2 genų nešiotojų pagal M. linstom-Toru21. Pažymėtina, kad normaliai sveikiems žmonėms banga ir gali būti registruojamas su retu širdies ritmu, tuo tarpu probandams, sergantiems Anderseno sindromu, tiriant M. linstom-Igou21, vidutinis širdies susitraukimų dažnis buvo 84 ± 17 dūžių/min. (nuo 52 iki 115 dūžių/min). min) . Yra žinoma, kad sergant hipokalemija ir bangos amplitudė gali būti didelė, tačiau nepavyko rasti darbų, kuriuose būtų pranešama apie kalio kiekį kraujo serume pacientams, turintiems didelės amplitudės dantis, todėl negalima atmesti hipokalemijos didelės amplitudės dantų genezėje ir sergant Anderseno sindromu. Automatinis-
Klinikinės Anderseno sindromo apraiškos probanduose su mutantu KSNP genu
Mutacijų klasteris Lytis HR Trukmė OT, ms Ritmo sutrikimai
D71V 4415 F 100 513 Nerasta
A95-98 (A ištrynimas) 3328 F 83 475 Bigeminia, polimorfinis VT
8136B 6634 F 68 500 Bigeminia
P186b 7246 M 94 PBBNPG* Polimorfinis VT
R218W 2401 F 100 560 Bigeminy, nemirtinas širdies sustojimas, 1 laipsnio AV blokada, mirgėjimas, skilvelių plazdėjimas
R218W 2679 M 68 510 Bigeminia, polimorfinis VT
R218W 2681 F 75 488 Bigeminy polimorfinis VT
R218W 7480 M 94 525 Bigeminia
R218W 6515 M 52 416 Bigeminia, polimorfinis VT
R218Q 6562 M 70 469 Neaptikta
G300V 3677 F 100 480 Bigeminy polimorfinis VT
V302M 2682 M 79 PBPNPG* Bigeminia
E303K 2281 F 85 495 Dažnos skilvelių ekstrasistolės
A314-315 5768 F 115 471 Mirgėjimas, skilvelių plazdėjimas, monomorfinis VT
* Visiška dešiniojo pluošto šakos blokada neleido tiksliai išmatuoti OT intervalo.
Taip pat įvertinome ryšį tarp mutacijų sunkumo (Kr2.1 kanalo disfunkcijos sunkumo) ir Anderseno sindromo klinikinių apraiškų (OTS pailgėjimas, aritmijos, neuromuskuliniai simptomai, dismorfogenezė) sunkumo. Paaiškėjo, kad klinikinis ligos fenotipas nekoreliuoja su K1r2.1 kanalo funkcijos dominuojančio-neigiamo slopinimo laipsniu.
G. Andelfinge ir kt. 41 kraujo giminaičiui nustatė KSSh2 geno heterozigotinę missense mutaciją R67W, paaiškėjo, kad skilvelių aritmijų ir periodinio raumenų paralyžiaus paveldimumas skiriasi pagal lytį: taigi, skilvelių aritmijos dominavo moterims (13 iš 16, arba 81 proc.), ir neuromuskuliniai simptomai – vyrams (10 iš 25, arba 40 proc.). Tuo pačiu metu skilvelių aritmijos pradėjo atsirasti sulaukus 10 metų, o nėštumo metu jos buvo rečiau (o moterims esant kitokio tipo KSH2 geno mutacijoms, ritmo sutrikimai buvo dažnesni nėštumo metu) ir po 55 metų (per menopauzė). Pažymėtina, kad šioje kilmės knygoje OT intervalo pailgėjimas nebuvo. Šioje pacientų grupėje apalpimas istorijoje buvo pastebėtas trims; vienam pacientui, išgyvenusiam staigią širdies mirtį, buvo implantuotas kardioverterinis defibriliatorius. 8 vyrams po fizinio krūvio buvo pastebėti raumenų silpnumo ar paralyžiaus epizodai, 2 - hipokalemija. Hipertelorizmas pastebėtas 4 asmenims, mažas apatinis žandikaulis – 10, pirštų ar kojų pirštų sindaktika – 9, klinodaktilis – 12. Dismorfogenezės požymiai buvo vienodai dažni vyrams ir moterims. Chirurginis skoliozės gydymas buvo atliktas 1 pacientei, o dėl gomurio nepraeinamumo - 1 pacientei. Labai neįprasta tirtose kilmės dokumentuose buvo atskleista vienašalė inksto displazija ir širdies vožtuvų liga - plaučių vožtuvo stenozė (vienam pacientui diagnozuota 6 mėnesių amžiaus), dviburis aortos vožtuvas (3 pacientams) ir dviburis aortos vožtuvas su aortos koarktacija ( 1 pacientui). Tokie sutrikimai pirmą kartą buvo nustatyti pacientams, sergantiems Anderseno sindromu. Be to, buvo gautas pranešimas apie naujagimio mirtį su nenustatytu širdies yda. I laipsnio atrioventrikulinė (AV) blokada buvo stebima 4 vyrams ir vienai moteriai kartu su kairiojo pluošto šakos blokada. Ne vienas asmuo vienu metu turėjo visas Anderseno sindromui būdingas apraiškas. Anderseno sindromo fenotipinių apraiškų pleiotropija viduje
Šią kilmę (4 pav.) galima paaiškinti arba specifiniu R67W mutacijos poveikiu, arba alelių raiškos kitimu, arba modifikuojančiu išorinių veiksnių poveikiu.
Yra keletas Anderseno sindromo gydymo aprašymų. Kaip pavyzdį apsvarstykite J. Junkerio ir kt. : 6 metų pacientė, kurios šeimoje nebuvo anamnezės, kurią pasunkino paveldimos ir širdies ir kraujagyslių ligos, pirmą kartą pasikartoja atoninės parezės epizodai. 10 metų jai buvo įtartas postreptokokinis miokarditas dėl didelio kreatino-nazės kiekio serume (iki 447 U/L) ir EKG registruotų besimptomių polimorfinių skilvelių ekstrasistolių (PV). Dėl spontaniškai nutrūkusių raumenų silpnumo priepuolių gydytojai neatmetė jų psichogeninės kilmės galimybės. Būdamas 15 metų pacientas patyrė skilvelių virpėjimo (VF) epizodą, buvo sėkmingai atliktas kardiopulmoninis gaivinimas. Su užprogramuota elektrine stimuliacija buvo sukeltos ilgalaikės skilvelinės tachikardijos, QTc buvo 0,45 s. Pacientui buvo implantuotas kardioverterio defibriliatorius (ICD). Po metų prasidėjo kasdieniai VF priepuoliai, kuriems prireikė ICD šokų, buvo stebimi stipraus raumenų silpnumo epizodai (iki raumenų paralyžiaus). Iš fizinės apžiūros požymių buvo atkreiptas dėmesys į: platų nosies pagrindą, klinotaktiją, skoliozę ir žemą ūgį. Atoninis raumenų paralyžius apėmė skirtingas viršutinių ir apatinių galūnių raumenų grupes, atsirado staiga, truko kelias valandas ar dienas ir savaime sustojo. Kalio ir kreatinkinazės kiekis serume buvo normalus. Silpnumo priepuolius sukėlė hiperkalemija ar peršalimas, o pratimus lydėjo raumenų veikimo potencialo sumažėjimas. Raumenų biopsija atskleidė kanalėlių agregatus ir keletą vakuolių. Sporadinio Anderseno sindromo varianto klinikinė diagnozė buvo patvirtinta atlikus molekulinį genetinį tyrimą, kurio metu mergaitėje, bet ne jos tėvuose, buvo nustatyta KCNJ2 geno heterozigotinė missense mutacija R218W. Sotalolis ir I klasės antiaritminiai vaistai (AARP), įskaitant flekainidą ir propafenoną, buvo neveiksmingi. Amiodaronas buvo pridėtas prie gydymo kaptopriliu, nadololiu ir digitoksinu, skiriant 200 mg per parą įsotinamąją dozę. Skilvelinės aritmijos greitai išnyko, o raumenų silpnumo priepuoliai kartojosi. Po 2 mėnesių prie aukščiau nurodyto gydymo buvo pridėtas acetazolamidas (diamoksas) po 750 mg per parą. Per ateinančius 2 metus pacientas
ARITMOLOGIJOS METRAŠTAS, 2005 Nr.4
ARITMOLOGIJOS METRAŠTAS, 2005 Nr.4
1 praneša apie nesėkmingą gydymą amiodaronu ir acetazolamidu pacientams, sergantiems Anderseno sindromu, arba būtinybę jį nutraukti dėl šalutinio poveikio atsiradimo. Kita vertus, tarp R218W tipo mutacijos ir terapinio atsako į amiodaroną ir acetazolamidą gali būti farmakogenetinė sąveika, kurią reikia patvirtinti kitiems pacientams. Kadangi amiodaronas slopina IK1 srovę, logiška manyti, kad jis slopina padidėjusį širdies raumens jaudrumą, sulėtindamas natrio ir kalcio kanalų, taip pat beta adrenoreceptorių, veiklą.
griovį, taip ištaisant pokyčius, atsiradusius dėl Pietų 2.1 kanalo funkcijos praradimo. Tačiau dėl galimo reikšmingo šalutinio poveikio amiodaroną galima rekomenduoti pacientams, kuriems yra simptominės aritmijos. Acetazolamidas, kraujo rūgštingumą keičiantis vaistas, gali užkirsti kelią periodinio bet kokios kilmės raumenų paralyžiaus priepuoliams dėl selektyvaus raumenų Ksa2+ kanalų atsidarymo, kuris galbūt kompensuoja 1K1 srovės disfunkciją ir apsaugo nuo raumenų sumažėjimo. membranos potencialas sergant Anderseno sindromu. Pacientai, sergantys hipokaleminėmis raumenų parezės formomis, gali vartoti kalio chlorido, ištirpinto nesaldintame tirpale (dažniausiai simptomai išnyksta per valandą); jie turėtų vengti angliavandenių turinčio maisto ir per daug mankštintis. Pacientai, sergantys hiperkalemine raumenų paralyžiaus forma, gali užkirsti kelią šiems priepuoliams dažnai valgydami maistą, kuriame gausu angliavandenių ir mažai kalio.
Taigi mes pateikėme iki šiol išsamiausią apžvalgą apie Anderseno sindromo kliniką, diagnozę ir gydymą – vieną iš unikalių patologijų tarp paveldimos kanalopatijos dėl neįprasto fenotipinių pasireiškimų derinio iš širdies ir raumenų sistemos kartu su įvairiomis
vaizdiniai dismorfogenezės požymiai, kurių mechanizmas iki šiol neaiškus. Panašiai kaip ir naujų genetiškai nulemtų ligų variantų, tokių kaip ilgo ar trumpo QT intervalo sindromas, atradimas, tolesni tyrimai molekulinės genetikos srityje padės nustatyti naujas Anderseno sindromo formas, nuodugniau ištirti mutacijų veikimo mechanizmus ( mutacijos gali sutrikdyti jonų kanalų ir transmembraninių baltymų funkcijas skirtinguose jų sąveikos lygiuose) ir paaiškinti neįprastus fenotipinius šios ligos pasireiškimus, o farmakogenetiniai tyrimai padės sukurti naujus gydymo būdus.
LITERATŪRA
1. Andersen E. D., Krasilnikoff P. A., Overad H. Protarpinis raumenų silpnumas, ekstrasistolės ir daugybiniai vystymosi anomalijos: naujas sindromas? // Acta Pediatr. Scand.
1971. – T. 60.-P. 559-564.
2. Andelfinger G., Tapper A. R., Welch R. C. ir kt. Dėl KCNJ2 mutacijos atsiranda Anderseno sindromas su lyčiai būdingais širdies ir skeleto raumenų fenotipais // Amer. J. Hum. Genet. - 2002. - T. 71.-P. 663-668.
3. BakerN., Iannaccone S. T., BurnsD., Scotto W. Anderseno sin-
Drome: Epizodinis silpnumas ir šeiminė skilvelių aritmija // J. Child. Neurol. - 1996. - Vl. 11. - P. 152 (Abstr.).
4. Bendahhou S., Donaldson M. R., Plaster N. M. ir kt. Defektas-
Neteisėta prekyba kalio kanalu Kir2.1 yra Anderseno-Tawilo sindromo pagrindas // J. Biol. Chemija. - 2003. - T. 278, Nr.51. - P. 51779-51785.
5. Bosch R. F., Li G. R., Gaspo R., Nattel S. Lėtinio amiodarono terapijos ir hipotirozės elektrofiziologinis poveikis, atskirai ir kartu, jūrų kiaulytės skilvelių miocitams // J. Pharmacol. Exp. Ten. - 1999. - T. 289. - P. 156-165.
6. Canun S., PerezN., Beirana L. G. Andersen sindromas, autosominis dominuojantis per tris kartas // Amer. J. Med. Genet. - 1999. - T. 85. - P. 147-156.
7. Jen J., Ptacek L. J. Channelopathies // Paveldimų ligų metabolinės ir molekulinės bazės / C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle (reds). - N.Y.: McGraw-Hill, 2001. - P. 5223-5238.
ne ir acetazolamidas, skirtas genetiškai patvirtintam sunkiam Anderseno sindromui gydyti // Neurologija. – 2002 m.
t. 59, Nr. 3. - P. 466.
9. Lange P. S., Er F., Gassanov N., Hoppe U. C. Andersen
KCNJ2 mutacijos slopina vietinį vidinį lygintuvą
dabartinis IK1 dominuojantis-neigiamas // Cardiovasc. Res. - 2003. - T. 59, Nr. 2. - P. 321-327.
10. Kimbrough J. ir kt. Klinikinės pasekmės nukentėjusiems tėvams ir probandų, sergančių ilgo QT sindromu, broliams ir seserims // Cirkuliacija. - 2001. - T. 104. - P. 557-562.
11. Klein R, Genelin R., Marks J. F. Periodinis paralyžius su širdies aritmija // J. Pediatr. - 1965. - T. 62. - P. 371-385.
12. Keating M. T., Sanguinetti M. C. Molekuliniai ir ląsteliniai širdies aritmijų mechanizmai // Ląstelė. - 2001. - T. 104.
13. Levitt L. P., Rose L. I., Dawson D. M. Hipokaleminis periodinis paralyžius su aritmija // N. Engl. J. Med. – 1972 m.
t. 286. - P. 253-254.
14. Gipsas N. M. ir kt. Kir2.1 mutacijos sukelia Anderseno sindromo vystymosi ir epizodinius elektrinius fenotipus // Ląstelė. - 2001. - T. 105. - P. 511-519.
15. Pouget J., Philip N., Faugere G., Pellissier J. F. Andersen sindromas: ypatinga paralyžiaus forma su širdies aritmija // Rev. Neurol. (Paryžius). - 2004. - T. 160, Nr.5 (2 p.). - S. 38-42 (prancūzų kalba).
16 Sansone Ket al. Anderseno sindromas: aiškus periodinis paralyžius // Ann. Neurol. - 1997. - T. 42. - P. 305-312.
17. Schulze-Bahr E. Trumpas QT sindromas arba Anderseno sindromas: Kir2.1 kanalo disfunkcijos Yin ir yang // Circ. Res. - 2005. - T. 96. - P. 703-704.
18. Surawicz B. U banga: faktai, hipotezės, klaidingi supratimai ir klaidingi vardai // J. Cardiovasc. Elektrofiziolis. – 1998 m.
t. 9. - P. 1117-1128.
19. Tawil R. ir kt. Anderseno sindromas: kaliui jautrus periodinis paralyžius, skilvelių ektopija ir dismorfiniai požymiai // Ann. Neurol. - 1994. - T. 35. - P. 326-330.
20. Tawil R. ir kt. Atsitiktinių imčių dichlorfenamido tyrimai periodinių paralyžių metu. Periodinio paralyžiaus darbo grupė // Ten pat. - 2000. - T. 47. - P. 46-53.
21. Tricarico D., Barbieri M., Conte Camerino D. Acetazolamidas atveria raumenų KCa2+ kanalą: naujas veikimo mechanizmas, galintis paaiškinti terapinį vaisto poveikį esant hipokaleminiam periodiniam paralyžiui // Ten pat. - 2000. - T. 48.
22. Tristani-Firouzi M., Jensen J. L., Donaldson M. R. ir kt. Funkcinis ir klinikinis KCNJ2 mutacijų, susijusių su LQT7 (Anderseno sindromu) apibūdinimas // J. Clin. Investuoti. - 2002. - T. 110, Nr. 3. - P. 381-388.
UDC 616.124.3:616.127]-07-08
AUTOSODOMINANTINĖS ARITMOGENINĖS KARDIOMIOPATIJOS/DEŠINIO SKLVOTĖS DISPLAZIJA DIAGNOZĖ, EIGA IR GYDYMAS
L. A Bokeria, V. A Bazajevas, A Kh. Melikulovas, U. T. Kabajevas, O. L. Bokeria, R. V. Viskovas,
A G. Filatovas, A N. Gritsai, V. V. Čumakovas
Širdies ir kraujagyslių chirurgijos mokslo centras. A. N. Bakuleva (direktorius - Rusijos medicinos mokslų akademijos akademikas L. A. Bokeria) RAMS, Maskva
Ritmogeninė dešiniojo skilvelio displazija arba aritmogeninė dešiniojo skilvelio kardiomiopatija / displazija – neaiškios etiologijos patologija, dažnai paveldima, kuriai būdinga
Miokardo, daugiausia kasos, ritminė arba fibro-riebalinė infiltracija, lydima įvairaus sunkumo skilvelių aritmijų, įskaitant skilvelių virpėjimą.
ARITMOLOGIJOS METRAŠTAS, 2005 Nr.4
Reta paveldima liga iš daugiasisteminių kanalopatijų grupės. Paveldėjimo būdas yra autosominis dominuojantis, su nepilna transgresija ir dideliu kintamumu tarp tos pačios šeimos narių. Sporadiniai atvejai nėra neįprasti. Defektuotas genas (KCNJ2) yra ant ilgosios 17 chromosomos rankos (lokusas 17q23.1-q24.2). Geno produktas dalyvauja formuojant kalio kanalus, kuriais kalis patenka į raumenų ląsteles. Genui mutavus, sutrinka kalio kanalų struktūra, sutrinka ir kalio jonų patekimo į ląstelę reguliavimas (reguliacinė molekulė PIP2 negali prisijungti prie kanalo). Kalio jonų prasiskverbimo į raumenų ląsteles pažeidimas lemia būdingų sindromo požymių vystymąsi (KCNJ2 geno vaidmuo formuojant skeleto sistemą vis dar tiriamas). Klinikiniu požiūriu sindromą apibūdina požymių triada:
būdingas veido ir skeleto dismorfizmas;
kaliui jautrus periodinis paralyžius;
skilvelių artemija.
Taip pat galimas širdies vožtuvų aparato pažeidimas, inkstų hipoplazija.
Displazijos požymiams būdingas žemas ūgis, žemos ausies kaušeliai, hipertelorizmas, minkštojo ir kietojo gomurio defektai, apatinio žandikaulio hipoplazija, klinodaktilija ir skoliozė.
Paciento, sergančio Anderseno-Tavilos sindromu, veidas. Atkreipiamas dėmesys į būdingus displazijos požymius: hipertelorizmą, apatinio žandikaulio hipoplaziją ir žemas ausines. (šaltinis Katz J.S., Wolfe G.I., Iannaccone S., Bryan W.W., Barohn R.J. Mankštos testas sergant Anderseno sindromu // Arch. Neurol., 1999. - Vol.56. - P.352-356)
Šiam sindromui būdingas kaliui jautrus periodinis paralyžius be miotoninių apraiškų kliniškai nesiskiria nuo kitų hiperkaleminio periodinio paralyžiaus formų. Tačiau yra nuomonė, kad dėl didelio kalio koncentracijos kritimo nenuoseklumo paralyžinių priepuolių metu tradiciniai Anderseno-Tavila sindromo hipo-, normo- ir hiperkalemijos formų kriterijai yra nepriimtini. Dažnai traukuliai išsivysto dėl užsitęsusio bendro silpnumo.
Širdies simptomai yra įvairaus sunkumo Q-T intervalo pailgėjimas, skilvelių bigemija, paroksizminė skilvelių (iki dviejų skilvelių) tachikardija, staigus širdies sustojimas.
Literatūroje yra pranešimų apie staigios mirties sindromą pacientams, sergantiems šia liga.
Pacientai dažnai turi paradoksalių reakcijų skiriant įvairius vaistus ir atsparumą antiaritminiams vaistams. Buvo parodytas nuolatinis teigiamas gydymo amiodaronu ir acetazolamidu (diakarbu) poveikis (širdies ir raumenų simptomų nutraukimas).
Pirmą kartą periodinio paralyžiaus ir aritmijos derinį pastebėjo Klein ir kt. 1963 metais ( Klein R., Ganelin R., Marks J.F., Usher P., Richards C. Periodinis paralyžius su širdies aritmija // J. Pediatr., 1963. - T.62. – P.371-385) ir Lisak ir kt. 1970 metais ( Lisak R.P., Lebeau J., Tucker S.H., Rowland L.P. Hiperkaleminis periodinis paralyžius su širdies aritmija // Neurologija, 1970. - T. 20. – P.386). Pirmą kartą sindromą aprašė danų gydytoja Ellen Damgaard Andersen ir kiti 1971 m. ( Andersenas E. D., Krasilnikoffas P. A., Overvad H. Protarpinis raumeningas silpnumas, ekstrasistolės ir daugkartinis raidos anomalijos: a naujas sindromas? // Acta paediatrica skandinaviškas, Stokholmas, 1971. – t.60. – P.559–564 ); ji aprašė 8 metų vaiko atvejį, kuriam būdinga periodinio paralyžiaus, aritmijos ir raidos anomalijų triada. Vėliau tokia triada buvo aprašyta tik viename 1985 m. Ir tik išsamus aprašymas, kurį padarė libaniečių kilmės amerikiečių neurologas rabinas Tawilas ir kt. ( Tawil R., Ptacekas L. J., Pavlakis S. G., DeVivo D. C., Penn A. S., Ozdemiras C., Griggsas R. C. Andersenas‘ s sindromas: kalio— jautrus periodiškai paralyžius, skilvelių ektopija, ir dismorfinis funkcijos // Metraščiai apie Neurologija, 1994. – t.35. – N.3. – P.326-330 ), atkreipė specialistų dėmesį į šią nosologinę formą, paskatindama tolesnį jos tyrimą.
Anderseno liga (IV tipo glikogenozė, amilopektinozė) atsiranda dėl 1,4-a-gliukano šakojančio fermento trūkumo, dėl kurio kaupiasi nenormalus, blogai tirpus glikogenas.
Ši liga vadinama amilopektinoze, nes tokiais atvejais glikogenas yra mažiau išsišakojęs ir turi ilgesnes linijines sritis, kuriose yra a-1,4-glikozidinių jungčių, kas būdinga amilopektino struktūrai.
Anderseno liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu. 1,4-a-gliukaną išsišakojęs fermento genas yra 3 chromosomoje; yra žinomos jo mutacijos, kurios sukelia ligą, o jų apibūdinimas kiekvienu atskiru atveju leidžia numatyti klinikinį ligos vaizdą.
Anderseno ligos simptomai
Amilopektinozė yra kliniškai nevienalytė. Dažniausiai klasikinei formai būdinga progresuojanti kepenų cirozė. Pirmieji požymiai – hepatosplenomegalija ir prastas vystymasis – atsiranda per pirmuosius 18 mėnesių. gyvenimą. Palaipsniui vystosi portalinė hipertenzija, ascitas, stemplės venų varikozė, kepenų nepakankamumas, nuo kurio pacientai miršta iki 5 metų amžiaus. Retais atvejais kepenų pažeidimas neprogresuoja.
Taip pat yra pranešimų apie neuromuskulinę Anderseno ligos formą. Jo apraiškos yra įvairios:
- sunki hipotenzija, raumenų atrofija; neuronų pažeidimas nuo gimimo momento; mirtis įvyksta naujagimio laikotarpiu;
- vyresnių vaikų miopatija ir miokardo pažeidimas;
difuzinis centrinės, periferinės nervų sistemos pažeidimas, lydimas poligliukozino kūnų kaupimosi neuronuose (vadinamoji poligliukozino kūno liga).šios ląstelės.
Anderseno ligos diagnozė
Netipinis glikogeno nusėdimas randamas kepenyse, širdyje, raumenyse, odoje, žarnyne, galvos ir nugaros smegenyse bei periferiniuose nervuose. Kepenyse išsivysto smulki mazginė cirozė. Tiriant hepatocitus, matomi silpnai nusidažę bazofiliniai intarpai, kurie yra stambiagrūdžiai PAS teigiami nuosėdos, iš dalies atsparūs amilazei. Elektroninė mikroskopija atskleidžia, be glikogeno dalelių, pluoštinių agregatų, būdingų amilopektinui. Būdingas citoplazminių inkliuzų dažymas ir elektroninis mikroskopinis vaizdas gali būti diagnostinės vertės, tačiau panašūs histologiniai požymiai buvo pastebėti polisacharidozėse be 1,4-a-gliukaną išsišakojusio fermento trūkumo. Diagnozei patvirtinti būtina nustatyti šio konkretaus fermento trūkumą kepenyse, raumenyse, odos fibroblastų kultūroje ar leukocituose. Prenatalinės diagnostikos tikslais nustatomas 1,4-a-gliukaną išsišakojusio fermento aktyvumas išaugintuose amniocituose arba choriono gaureliuose.
Panašūs straipsniai
