Antigeni humoral amillər (antikorlar) vasitəsilə neytrallaşdıran B-immunitet sistemindən fərqli olaraq, T-sisteminin toxunulmazlığıantigenləri birbaşa məhv edir, T-limfositlərin spesifik effektor formalarının xarici və ya dəyişdirilmiş öz hüceyrələri ilə birbaşa qarşılıqlı əlaqəsi vasitəsilə hüceyrələrdə təqdim olunur. Və T-limfositlər B-limfositlərdən fərqli olaraq, yerli antigenləri deyil, onların bəzi fraqmentlərini tanıyır(antigen təyinedicilər), bədənin öz molekulları ilə əlaqələndirilir(MHCI və ya II sinif molekulları) və səthdə təqdim olunur antigen təqdim edən hüceyrələr- makrofaqlar, dendritik hüceyrələr, B-limfositlər. Makrofaqlar histoloji olaraq müəyyən edilmiş lokalizasiya sahəsinə malik deyil və təkcə bütün limfoid toxumada deyil, həm də boş və boş olmayan orqanların boş lifli birləşdirici toxumasında geniş şəkildə təmsil olunur. Dendritik hüceyrələr limfa düyünlərinin, limfoid follikulların və dalağın limfoid toxumasına xasdır. B-limfositlər birləşdirici toxumanın kapsullaşdırılmamış limfoid follikullarında, limfa düyünlərinin limfoid follikullarında və dalağın ağ pulpasında cəmləşir, həmçinin orqanların boş lifli birləşdirici toxumasında diffuz şəkildə olur. Antigen təqdim edən hüceyrələrin funksiyası bir antigen təqdim etməkdir immunogen xüsusiyyətləri T-limfositlər tərəfindən sonradan tanınması məqsədi ilə. Xüsusilə, antigen əvvəlcə antigen təqdim edən hüceyrə tərəfindən faqositozlanır və ya pinositoz yolu ilə ona nüfuz edir, bundan sonra onun fermentləri (antigen materialın faqositozu zamanı lizosom fermentləri və ya proteazomun fermentləri) ilə əvvəlcədən müalicə olunur (parçalanır). pinositoz vəziyyətində sitoplazmanın kompleksi) və sonra öz molekulları ilə birlikdə MHC antigen təqdim edən hüceyrənin səthində göstərilir.

Əvvəllər makrofaglar tərəfindən işlənmiş antigenin ilkin tanınması funksional olaraq yetişməmiş, sadəlövh T-limfositlər, bunun üçün, ilk növbədə, artıq xarakterikdir spesifiklik(onların müəyyən bir məkan quruluşu ilə xarakterizə olunan və ciddi şəkildə müəyyən edilmiş antigen determinantı ilə təmasda olmaq qabiliyyətinə malik olan bir antigen tanıyan reseptoru var) və ikincisi, T-limfositlərin intratimik differensasiyası onların müəyyən xüsusiyyətlərini artıq müəyyən etmişdir və nəticədə, T-limfositlərin spesifik subpopulyasiyasına aiddir(CD4 və ya CD8 T hüceyrələri). Sadəlövh T-limfositlərin yetkin, funksional aktiv (gücləndirilmiş) T-hüceyrələrinə yetişməsi immun sisteminin periferik orqanlarında baş verir. Xüsusilə, dəri və selikli qişalara nüfuz etmiş antigenlər birləşdirici toxumanın limfoid follikullarına daxil olur və sonra limfa axını ilə ən yaxın limfa düyünlərinə aparıla bilər. Əgər antigen qandadırsa, o zaman adətən dalaqda toplanır.

Limfoid toxumasında olan antigen limfositlərin resirkulyasiyasının artmasına səbəb olur. Eyni zamanda, qan axını ilə və limfa düyünlərinə daxil olan çox sayda sadəlövh limfositlər - və limfa axını ilə limfoid toxumasına daxil olurlar, çünki orada yerləşən antigenlərə münasibətdə spesifiklik göstərmirlər. , və buna görə də macrophages və dendritic hüceyrələri ilə güclü əlaqə yaratmaq deyil və dövriyyəyə qayıtdı. Və limfoid toxumasına gətirilən limfositlərin yalnız çox kiçik bir hissəsi antigen təqdim edən hüceyrələrin səthində sabitlənmiş antigen determinantları ilə spesifik qarşılıqlı təsir göstərə bilir, onlarla güclü əlaqəyə girir, antigendən asılı aktivləşməyə məruz qalır və yetkin effektor hüceyrələrə çevrilir. Beləliklə, limfa düyününə nüfuz edən 10 5 sadəlövh T-limfositdən yalnız 1-i spesifik qarşılıqlı təsirə malikdir və antigen determinantla təmasdan sonra aktivləşməyə başlayır, qalan sadəlövh T-limfositlər isə limfa düyününü tərk edərək dövranı davam etdirirlər. bütün bədəndə spesifik antigenləri axtarır.

Limfositlərin periferik toxumalara, o cümlədən limfoid toxumasına nüfuz etməsi damar endotel hüceyrələrinin səthindəki müəyyən reseptorlar tərəfindən təşviq edilir, sıxlığı limfoid toxumasının venulalarının endotelində xüsusilə yüksəkdir. Venullar səviyyəsindəki bu reseptorlar sayəsində lenfositlərin müəyyən reseptorları venulaların endotelinin müvafiq reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqədə olur, bu da lenfositlərin venulalar vasitəsilə hərəkətinin, onların parietal yerləşməsinin kəskin yavaşlamasına səbəb olur və ətraf toxumalara sonrakı keçidi asanlaşdırır. Limfositlər damar yatağından limfoid və ya boş lifli birləşdirici toxumaya nüfuz etdikdən sonra, limfositlərin müəyyən dərəcədə saxlanmasını təmin edən spesifik reseptorları (LFA-1) sayəsində makrofaq reseptorları (ICAM reseptorları) ilə qeyri-spesifik qarşılıqlı əlaqədə olmağa başlayırlar. antigen təqdim edən hüceyrələrin səthi. Lakin, MHC molekulları ilə komplekslərin tərkibində makrofaqların səthində T-limfositin antigeni tanıyan reseptoruna xas olan antigen təyinediciləri yoxdursa, onda onun makrofaqla qarşılıqlı təsiri T-nin aktivləşməsinə səbəb olmur. limfosit və çox qısadır (T-limfosit çox qısa müddət ərzində makrofaqın səthində qalır, sonra onu tərk edərək digər makrofaqlarla qarşılıqlı əlaqəyə girir). Makrofaqın səthində makrofaqla birləşmiş T-limfositin antigeni tanıyan reseptoruna sterik olaraq uyğun gələn müəyyən bir antigen determinant olduğu halda, bu hüceyrələr arasında aşağıdakı səbəblərə görə güclü əlaqə yaranır:

birincisi, antigeni tanıyan T-hüceyrə reseptorunun makrofaqın səthindəki antigen determinantı ilə qarşılıqlı təsiri nəticəsində,

ikincisi, LFA-1 T-limfositinin makrofaq ICAM reseptoruna yaxınlığının artması nəticəsində yaranan "antigen tanıyan T-hüceyrə reseptoru - antigen təyinedicisi" kompleksinin təsiri ilə.

Bir makrofaqın səthində təqdim olunan "antigen determinant - MHC molekulu" kompleksinin T-limfosit tərəfindən tanınması prosesi sadəlövh T-hüceyrələrinin yetkin effektorlara çevrilməsinə başlamaq üçün məcburi, lakin qeyri-kafi şərtdir. çünki T-limfositlərin antigendən asılı limfositopoezini tetiklemek üçün xüsusi kofaktorları (kostimulyatorlar) da daxil etmək lazımdır. Plazma membranının bir hissəsi kimi belə kofaktorlara malik olan antigen təqdim edən hüceyrələrdir. Xüsusilə, əlaqə T-limfositlərin antigen tanıyan reseptoru kompleksi ilə "antigen determinant - MHC sinif I və ya II molekul" makrofaqın səthində sabitlənir və sonradan kompleks formalaşmaya daxil olur koreseptorlarCD4 və ya CD8 T-limfositlər sadəlövh T hüceyrələrinin inkişafı üçün şərtlərdən yalnız birini - formalaşmasını təmin edir ilk siqnal bu hüceyrələrin çoxalmasına və differensasiyasına. Sadə bir T hüceyrəsinin gələcək inkişaf prosesinə başlaması üçün bu lazımdır ikinci siqnal hüceyrə səthindən genomuna qədər. Bu ikinci siqnalın birgə stimulyatoru molekuldur SAAT 7 antigen təqdim edən hüceyrələrin səthində ifadə edilir. B7 ko-stimulyatoru homodimer olan və zülalla qarşılıqlı əlaqə qura bilən zülaldır CD28 sadəlövh T hüceyrəsinin səthində ifadə olunan . Sadəlövh T-limfositin makrofaq B7 və CD28 molekulları arasında qarşılıqlı əlaqə, yalnız T-limfositin antigeni tanıyan reseptorunun makrofaqın səthində təqdim olunan antigen determinantı ilə qarşılıqlı əlaqəsindən sonra mümkün olur. sadəlövh T-limfositlərin funksional yetkin formalara bölünməsini və differensiasiyasını stimullaşdırmaq üçün zəruri şərt olan ikinci siqnal. B7 və CD28 molekulları arasında qarşılıqlı əlaqə prosesi B7 molekuluna yüksək yaxınlığa malik olan T-limfositlərin CTLA-4 zülalı ilə gücləndirilir. T-limfositlərin CD28 və CTLA-4 molekulları amin turşusu qalıqlarının ardıcıllığında çox yüksək homologiya ilə xarakterizə olunur və onları kodlayan genlər xromosomda sıx bağlıdır. Beləliklə, eyni antigen təqdim edən hüceyrə immun cavabında ikili funksiyanı yerinə yetirir. Bir tərəfdən o, T-limfositlərə immunogen formada antigen təqdim edir, digər tərəfdən isə sadəlövh T-hüceyrələrinin yetkin effektor formalarına çevrilməsini stimullaşdırmaq üçün müəyyən zülalları ifadə edir.

Təsiri altında sadəlövh T-limfositlərin yetişmə prosesinin baş verdiyi göstərilmişdir interleykin-2(limfositlərin əsas mitogen amili, onların çoxalma prosesini stimullaşdırır), ikiqat stimullaşdırılmasından sonra T-limfositin özü tərəfindən sintez olunur. Beləliklə, antigen determinantın T-hüceyrə reseptoru tərəfindən tanınması sadəlövh T-hüceyrəsində bir neçə transkripsiya faktorunu induksiya edir ki, bunlardan biri də nüvə aktivləşdirmə faktorudur (qısaltma NF-AT). Bu transkripsiya faktoru interleykin-2-ni kodlayan genin promotoru ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və bu genin transkripsiyasını başlatır. Bununla belə, interleykin-2-ni kodlayan genin yalnız nüvə aktivləşdirmə amilinin təsiri altında derepressiyası bu sitokinin aktiv istehsalına səbəb olmur, çünki interleykin-2-ni kodlayan mRNT çox qeyri-sabitdir. İnterleykin-2-nin tam sintezi üçün CD28-B7 kompleksinin formalaşması da lazımdır, ondan gələn siqnal interleykin-2 mRNT-ni sabitləşdirir, nəticədə bu sitokinin sintezi 20-30 dəfə artır. Əgər antigen determinantının T-limfositlər tərəfindən tanınması CD28-B7-dən kostimulyator siqnalın olmaması ilə baş verirsə, o zaman interleykin-2 istehsalı son dərəcə aşağı olur və sadəlövh T-limfositlər normal yetişmə keçə bilmir və antigenə adekvat cavab verə bilmirlər. .

İstisna interleykin-2 sintezinin stimullaşdırılması T-limfositlərdə onların iki siqnalla aktivləşməsindən sonra da var bu sitokinin reseptorlarının T-limfositinin səthində artan sintez və ifadə. Aktivləşdirilmiş T-limfositlərin səthində öz reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqədə olan interleykin-2, onların sürətli çoxalmasını və sonradan yetkin effektor hüceyrələrə diferensiasiyasını stimullaşdırır.

İnterleykin-2-nin T-limfositlərin yetişməsində iştirakının lehinə, bu prosesin interleykin-2 istehsalını maneə törədən siklosporin A tərəfindən inhibə edilməsi faktı da sübut edir. Bu dərman transplantasiyadan imtinanın qarşısını almaq üçün klinik praktikada istifadə olunur.

Buna görə də, sadəlövh T-limfositlərin antigen təqdim edən hüceyrələrdə yerləşən müvafiq antigen determinantları ilə qarşılıqlı təsirindən sonra mürəkkəb aktivləşmə prosesi yalnız antigen təqdim edən hüceyrələrin səthində mövcud olan xüsusi kostimulyatorların məcburi iştirakını tələb edir ki, bu da açıq-aydın şəkildə antigen təqdim edən hüceyrələrin etibarlılığını artırır. immunoloji tolerantlıq. Xüsusilə, öz molekullarına uyğunlaşdırılmış timusda T-limfositlərin "qadağan edilmiş" klonlarının mənfi seçilməsi tamamilə səhv deyil. Müəyyən "qadağan olunmuş" klonlar dövriyyəyə daxil ola və gələcək otoimmün təcavüzün potensial təhlükəsinə çevrilə bilər. Bununla belə, bir qayda olaraq, bu aqressiya müşahidə edilmir, çünki T-limfositlər tərəfindən antigenin tanınması faktı sadəlövh T-limfositlərin differensiasiyasına təkan vermək üçün yeganə kifayət qədər şərt deyil; yalnız antigen təqdim edən hüceyrələrdə mövcud olan və digər bədən hüceyrələrinin membranında olmayan birgə stimulyatorun məcburi iştirakı da lazımdır.

Sadəlövh T hüceyrələrinin müvafiq spesifik antigenlə ilk qarşılaşmalarında aktivləşməsi adlanır astarlama. Orqanizmdə qabaqcadan mövcud olan və bu antigenə bağlı olan müəyyən T-limfosit klonlarının belə antigendən asılı aktivləşməsi nəticəsində funksional cəhətdən yetkin T-hüceyrələri yaranır ki, bu antigenlə qarşılıqlı təsirə başlayır, funksional təyinatını göstərir. Bəzi hallarda, xüsusən də T-killerlər tərəfindən təmin edilən spesifik sitotoksik reaksiyanın formalaşması zamanı antigen təqdim edən hüceyrə həm tanınma obyekti, həm də T-killerlərin sitolitik təsirinin obyekti kimi çıxış edə bilər.

Sadəlövh T-limfositlərin antigen təqdim edən hüceyrənin səthində təqdim olunan müvafiq spesifikliyin antigen determinantı və ko-stimulatoru B7 ilə qarşılıqlı əlaqəsi avtokrin sadəlövh T-hüceyrələrini stimullaşdıran interleykin 2-nin tam sintezini və ifrazını başlayır. çoxalır və fərqlənir. T-limfositlərin 4-5 gün davam edən proliferativ fazasının sonunda onlar ixtisaslaşdırılmış funksiyaları yerinə yetirmək üçün lazım olan bütün zülalları sintez etməyə qadir olan yetkin effektor T-limfositlərə differensiasiya olunurlar. Sadəlövh T-limfositlərin yetkin effektor hüceyrələrə differensasiyası nəticəsində onların səthində molekulların tərkibində kəmiyyət və keyfiyyət dəyişikliyi nəticəsində heç bir kostimulyatordan istifadə etmədən yad hüceyrələrə birbaşa təsir etmək qabiliyyəti əldə edilir. Birincisi, diferensiasiyanı tamamlamış T-limfositlər ilə xarakterizə olunur molekulların səthində artan ifadəLFA-1 Və CD2 antigen təqdim edən hüceyrələrin səthində bolca mövcud olan ICAM və LFA-3 yapışan molekulları ilə daha effektiv qarşılıqlı əlaqəni təmin edən (eyni zamanda, bədənin əksər digər hüceyrələrinin səthində, bu cür yapışqan molekulların şiddəti) çox aşağıdır). LFA-1 və CD2 molekullarının ifadəsində belə bir artım, öz aktivliyini göstərmək üçün hədəf hüceyrələrlə (antigen determinantların daşıyıcıları) birbaşa əlaqə tələb edən sitotoksik T-limfositlər üçün xüsusilə vacibdir. İkincisi, T-limfositlərin antigendən asılı aktivləşməsi nəticəsində T-hüceyrə reseptorunun özündə müəyyən dəyişikliklər baş verir. Xüsusilə, antigen tanıyan T-hüceyrə kompleksi tərəfindən aktivləşdirilən tirozin spesifik fosfataza (CD45) T-hüceyrə reseptorunu CD4 və ya CD8 koreseptorlarına bağlayır ki, bu da T-hüceyrə reseptorunun antigen tanıyan kompleksindən siqnalın səmərəli keçməsini təmin edir. T-limfosit hüceyrəyə daxil olur. Üçüncüsü, yetkin effektor T-limfositlər səthində L-selektini itirirlər ki, bu da limfositlərin sadəlövh formaları üçün periferik limfoid orqanların yerləşdirilməsi üçün lazım idi, lakin immun cavabın inkişafı zamanı lazımsız və hətta zərərli olur. Xüsusilə, L-selektin, patogenin nüfuz zonasında yetkin T-limfositlərin miqrasiyasına və konsentrasiyasına mane olur, çünki onların xüsusi patogenin zonasına deyil, hər hansı periferik limfoid orqanlara keçməsini asanlaşdırır. . Eyni zamanda, sadəlövh T-limfositlərin L-selektinin əvəzinə, yetkin effektor hüceyrələr VLA-4 adezini ifadə edirlər ki, bu da onların iltihab bölgəsindəki damarlara bağlanmasına imkan verir (sözdə. aktivləşdirilmiş gəmilər, endotelində VLA-4-spesifik adhezin VCAM-1 görünən) bu zonaya nüfuz edir və orada antigeni neytrallaşdıran funksiyanı yerinə yetirir.

"Bio/mol/text" müsabiqəsi üçün məqalə: Alimlər immunoterapiya, sitoterapiya və gen terapiyası üsullarını birləşdirərək T-limfositləri xərçəng hüceyrələrinin potensial “qatilləri”nə çeviriblər. Ancaq bu da kifayət etmədi - növbəti addım aktivləşdirilmiş T-hüceyrələrin vaxtını və gücünü tənzimləyə biləcəyiniz molekulyar "açar"ın yaradılması idi. Yenilikçi metod dəyişdirilmiş T-hüceyrə müalicəsinin yaratdığı ciddi (və bəzən ölümcül) yan təsirləri kəskin şəkildə azaltmaq üçün əsas qoyur.

Qeyd!

“Yaşlanma və Uzunömürlülük Mexanizmləri üzrə Ən Yaxşı Məqalə” nominasiyasının sponsoru “Science for Life Extension Foundation”dır. Tamaşaçıların Seçimi Mükafatının sponsoru Helicon idi.

Müsabiqənin sponsorları: Biotexnologiya Tədqiqatları üçün 3D Bioprinting Solutions Laboratoriyası və Elmi Qrafika, Animasiya və Modelləşdirmə üçün Visual Science Studio.

Tibb yeni səviyyəyə keçdi: hüceyrələr canlı dərmana çevrildi

Son zamanlar şiş xəstəliklərinin müalicəsində xüsusi diqqət yetirilir qəbuledici immunositoterapiya(ingilis dilindən. övladlığa götürən- qəbul). Eyni zamanda, xəstənin immun sisteminin hüceyrələrinin bir hissəsi şiş hüceyrələrinə süni şəkildə "qoyulur". Metodun mahiyyəti xəstədən lazımi immun hüceyrələri seçmək, onları emal etməkdir - məsələn, immun sitokinlərlə (xüsusi immun hüceyrələrin bölünməsi və differensasiyası tənzimləyicisi kimi çıxış edən kiçik zülallar) və sonra artıq aktivləşdirilmiş hüceyrələri geri qaytarmaqdır. şişlərlə mübarizə aparmağa kömək edəcək bədən* (şək. 1).

* - Bu mövzu klinik immunologiyanın ən qaynar sahələrindən biridir - məqaləyə baxın " Yaxşı, pis, çirkin və ya limfositləri necə qəzəbləndirmək və şişi məhv etmək » . - Ed.

İlk dəfə olaraq qəbuledici immunositoterapiya üsulu hələ 1988-ci ildə təsvir edilmişdir - metastatik melanoma (yəni dördüncü mərhələdə dəri xərçəngi) olan xəstələrdə TIL hüceyrələri (şiş infiltrasiya edən limfositlər) ilə terapiya zamanı xəstəliyin reqressiyası müşahidə edilmişdir. ). Hal-hazırda metastatik melanoma üçün TIL hüceyrə əsaslı terapiya bu xəstəliyin müalicəsinin ən təsirli üsuludur, çünki xəstələrin yarısında şiş reqresiyası müşahidə olunur.

Övladlığa götürülən immunoterapiyada istifadə olunan bir neçə növ hüceyrə var; bunlardan üçü şiş xəstəliklərinin müalicəsində istifadə olunur: artıq tanış olan TIL hüceyrələri (şiş infiltrasiya edən limfositlər), LAC hüceyrələri (limfokinlə aktivləşdirilmiş killerlər) və CIK hüceyrələri (sitokinlə törədilən qatillər). Əslində, bədənin öz T-hüceyrələri də şiş hüceyrələri ilə mübarizə aparmağa çalışır, yalnız çox vaxt şiş hüceyrələri onlar üçün çox sərt olur. Tamamilə deyil - T-hüceyrələri və təbii killer (NK-hüceyrələri) tərəfindən immun nəzarət var ki, immunitet sistemi şişlərdən qorunmağa çalışır - lakin bu, 100% müdafiə deyil. Bununla belə, belə olur ki, immun nəzarət həmişə şişlərin inkişafının qarşısını almaq üçün kifayət qədər güclü deyil: məsələn, orqan transplantasiyasından sonra immunosupressantların uzun müddət istifadəsi ilə bir çox şişlərin tezliyi artır.

Rəhbərlik sistemi lazımdır

Dəyişdirilmiş hüceyrələrin əldə edilməsinin mürəkkəbliyinə, həmçinin ciddi yan təsirlərin riskinə baxmayaraq, immunositoterapiya metodunun əsas problemi inyeksiya edilmiş dəyişdirilmiş immun hüceyrələrin şişə ünvanlı çatdırılması üsullarının olmamasıdır. Xərçəng hüceyrələri tez-tez immunitet sistemi üçün faktiki olaraq "görünməz" edilir və T hüceyrələrinin fəaliyyətini və miqrasiyasını maneə törədən mikromühit təşkil edirlər. Şiş hüceyrələrindən görünməzlik mantiyasını atmaq üçün T-limfositlər təkcə aktivləşdirilməməli, həm də şiş hüceyrələrini xüsusi olaraq tanımaq imkanı verilməlidir. T-hüceyrələri, şiş antigenləri üçün reseptorları kodlayan genləri (TAA, şişlə əlaqəli antigenlər) tətbiq etməklə gen mühəndisliyi üsulları ilə yenidən proqramlaşdırıla bilər - öz "rəhbər sistemi" ilə təchiz edilmişdir. Sağ qalmağı artırmaq və ya mühəndis T hüceyrələrinin şişə daxil olmasını asanlaşdırmaq üçün T hüceyrələrini immunosupressiyaya davamlı etmək üçün genləri eyni vaxtda təqdim etmək də mümkündür. Nəticədə, xərçəng hüceyrələrinin yüksək aktiv "hit öldürücüləri" əldə edilə bilər.

Effektiv "qatillər" əldə etmək üçün T-limfositləri süni kimerik antigen reseptorları (CAR, kimerik antigen reseptorları) ilə təchiz etməklə dəyişdirilir. Reseptorlar kimerikdir, çünki bir hissəsi (tanıyan) monoklonal antikorlardan "borc götürülmüşdür", siqnalı ötürən hissə isə T-hüceyrə reseptorundan (TCR). Hüceyrədənkənar “tanıyan” hissə kimi adətən tələb olunan spesifikliyə (scFv) malik immunoqlobulinlərin ağır və yüngül zəncirlərinin dəyişkən domenləri xidmət edir, bunlar şiş hüceyrələri üçün spesifik antigen bağlayan yer təşkil edir (şək. 2).

Şəkil 2. Kimerik antigen reseptorunun (CAR) strukturu. CAR zəncirlər və transmembran domenləri vasitəsilə sitoplazmatik siqnal bölgəsinə bağlanan hüceyrədənkənar domendən (tək zəncirli antikor dəyişən fraqmentdən (scFv)) ibarətdir. scFv-ni kodlayan genlər şiş antigeni üçün spesifik antikorlar istehsal edən B hüceyrələrindən alınır. CAR dimer kimi mövcuddur və şişin tanınması birbaşa (MHC-nin iştirakı olmadan) baş verir. -dən çəkmək.

Yeni hər şey yaxşı unudulmuş köhnədir. Kimerik antigen reseptoru olan ilk T-hüceyrələri professor Eşarın rəhbərlik etdiyi alimlər qrupu tərəfindən əldə edilmişdir. Zeliq Eşhar); işin nəticələri 1989-cu ildə nəşr edilmişdir. Eşar başa düşdü ki, bu texnika ilə T-hüceyrələri hədəflənmiş hücumlara başlamaq üçün proqramlaşdırıla bilər.

Bununla belə, kimerik antigen reseptorlarının kəşfindən texnologiyanın praktikada tətbiqinə qədər 20 ildən çox vaxt keçib. Bu müddət ərzində kimerik antigen reseptorları təkmilləşdirildi - 2-ci nəsil CAR-lar yaradıldı, burada T-hüceyrələrinin aktivləşdirilməsini və onların paylanmasını yaxşılaşdırmağa imkan verən birgə stimullaşdırıcı molekulun əlavə siqnal domeni təqdim edildi. 3-cü nəsil CAR-a başqa bir siqnal sahəsi əlavə edildi ki, bu da son nəticədə dəyişdirilmiş T hüceyrələrinin sağ qalma və çoxalma səviyyələrini artırdı (Şəkil 3). Nəhayət, şiş hüceyrələrini "ovlamaq" qabiliyyəti yaxşılaşdırıldı, eləcə də yan təsirlər azaldı.

Şəkil 4. T hüceyrə kulturası şüşəsi, onlara yeni bir reseptor daxil edildikdən sonra, bir neçə milyarda çatana qədər təxminən 10 gün ərzində yetişdirilir. Sonra onlar xəstənin damarlarına vurula bilər. -dən çəkmək.

Kimerik antigen reseptorlarını daşıyan genetik cəhətdən dəyişdirilmiş T-limfositlərin ilk klinik sınaqları 2012-ci ildə baş tutdu. Kəskin limfoblastik leykoz xəstəsi olan Emili adlı qızın ixtiyarına düşdülər. Geni dəyişdirilmiş T-hüceyrələri qıza yenidən daxil edildikdən sonra onun vəziyyəti sürətlə pisləşdi və o, bir neçə həftə reanimasiya şöbəsində süni nəfəs aparatında qaldı. Nə vaxtsa Emilinin həyatı tarazlıqda qaldı, amma sonda qız sağaldı və üç il ərzində həkimlər onun bədənində bircə dənə də olsun xərçəng hüceyrəsi tapmadılar.

Yeni terapiyanın yan təsirləri

CAR T-hüceyrə immunositoterapiyası xərçəngin müalicəsi sahəsində bir irəliləyiş olsa da, hələ də bir sıra təhlükələr var. Dr. Carl June ( Karl İyun Pensilvaniya Universitetindən olan ) dəyişdirilmiş T-hüceyrələri ilə müalicənin uğurlu nəticələrini ilk dərc edənlərdən biri olub, xəstənin bədənində baş verənləri “seriyalı qətl” və “kütləvi qətl”lə müqayisə edib. Bədənə enjekte edilmiş milyardlarla T hüceyrəsi bölündükdə, onlar bir neçə kilo şişin yerini tapıb öldürə biləcəklər. Amma bu da böyük riskdir – bir çox xəstələr sitokin ifrazı sindromundan (sitokin fırtınası) əziyyət çəkir – T hüceyrəsi şiş hüceyrəsi ilə mübarizə apardıqda çoxlu sayda sitokin molekulu ayrılır ki, bu da orqanizmin özü üçün təhlükə yaradır. Belə ki, bu sindroma görə 7 xəstə dünyasını dəyişib.

Yan təsirlər dəyişdirilmiş T hüceyrələrinin güclü immun fəaliyyəti ilə əlaqələndirilir. Büdrəmələrdən biri yüksək toksiklik riskidir, bu cür müalicənin müntəzəm olaraq tətbiqinə mane olur. "T-hüceyrələri həqiqətən güclü canlılardır", professor Wendell Lim deyir ( Wendell Lim), Bölmə müdiri, Hüceyrə və Molekulyar Farmakologiya Departamenti, Kaliforniya Universiteti. - “Aktivləşdirildikdə ölümlə nəticələnə bilərlər. Bu dəyişdirilmiş T hüceyrələrinin gücünü qoruyacaq və onlarla xüsusi olaraq "danışmağa" və bədəndəki T hüceyrələrini idarə etməyə imkan verən uzaqdan idarəetmə sisteminə ehtiyacımız var. .

T hüceyrələri nəzarəti ələ keçirdi

San-Fransiskodakı Kaliforniya Universitetinin alimləri molekulyar “açar” yaradıblar ki, onun vasitəsilə siz genetik olaraq dəyişdirilmiş T-limfositlərin hərəkətlərini idarə edə bilərsiniz. Adi CAR daşıyan T hüceyrələri kimi, yeni işə salınan T hüceyrələri şiş hüceyrələri ilə qarşılıqlı əlaqədə olacaq, lakin xüsusi bir dərman yeridilənə qədər hücuma keçməyəcəklər. Bu dərman T-hüceyrələrinin içərisində bir növ "kimyəvi körpüdür": o, immun reaksiyalarını işə salır, onları "yandırır", onları aktiv vəziyyətə gətirir. Dərman qanda dövranını dayandırdıqda, T hüceyrələri yenidən "off" vəziyyətinə keçir (şək. 5).

Şəkil 5. Kimerik antigen reseptorunu birləşdirən mühəndis T hüceyrələrinin titrə bilən nəzarəti. Adi CAR ilə, T hüceyrələri hədəf hüceyrəyə bağlandıqda aktivləşir və çox güclü immun reaksiyası səbəbindən yüksək toksiklik riski var. "Yandırılmış" CAR terapevtik funksiyanı işə salmaq üçün kiçik stimullaşdırıcı molekul tələb edir. Cavabın böyüklüyü (məsələn, hədəf hüceyrələrin "öldürülməsi") titrləşdirilə bilər, bununla da kiçik stimullaşdırıcı molekulun miqdarını azaltmaqla toksikliyi azaldır. -dən çəkmək.

Kimerik antigen reseptoru olan T hüceyrəsinə "idarəetmə paneli"nin daxil edilməsi hüceyrənin öz və avtonom qərarlarını (məsələn, xəstəlik siqnallarını aşkar etmək) istifadəçi tərəfindən idarə olunan sistemdən idarə olunanlarla birləşdirmək üçün sadə və effektiv strategiyanın nümunəsidir. kənarda. CAR-ın əsas hissələrinin yenidən təşkili və parçalanması kimerik antigen reseptorlarını "yandırmaq" və "söndürmək" imkanlarını təmin edir. Bu iş həmçinin idarə olunan terapiyanın dəqiqliyini artırmaq üçün kiçik molekullar və işıq kimi optimallaşdırılmış bioinert "nəzarətçilərin" və onların hüceyrə reaksiya komponentləri ilə birlikdə işlənib hazırlanmasının vacibliyini vurğulayır.

Beləliklə, dərmanın düzgün dozası ilə dəyişdirilmiş T hüceyrələrinin immun aktivliyinin səviyyəsinə nəzarət etmək mümkündür. Xüsusilə, bu texnologiya sitokin salınması sindromunun mənfi təsirlərini azalda bilər. Həmçinin, bəzən normal hüceyrələr CAR T hüceyrələri tərəfindən hədəflənən az miqdarda zülal ifadə edirlər. Dəyişdirilmiş T hüceyrələri qan dövranına yeridildiyindən və ürək və ağciyərlərdən keçdiyi üçün bu orqanlardakı toxumalar T hüceyrələri bədənin digər hissələrində nəzərdə tutulan hədəflərə çatmazdan əvvəl zədələnə bilər. Yeni texnologiya ilə T hüceyrələri məqsədlərinə çatana qədər “söndürülmüş” vəziyyətdə olacaqlar.

CAR T hüceyrələri ilə immunoterapiya qan xərçənginə qarşı uğurludur, lakin söhbət kolon, döş, beyin və digər toxumalarda əmələ gələn bərk şişlərə gəldikdə, dəyişdirilmiş T hüceyrələri indiyədək çox müvəffəqiyyət göstərməyib. Mümkündür ki, T hüceyrələrinin uzaqdan idarə edilməsi, T hüceyrələrinə ciddi yan təsirlər olmadan bərk şişlərə hücum etməyə imkan verəcək kimerik antigen reseptorlarının daha güclü versiyalarının inkişafına imkan verəcəkdir.

Ədəbiyyat

1. Yaxşı, Pis, Çirkin və ya Limfositləri necə qəzəbləndirmək və şişi məhv etmək;
2. Rosenberg S.A., Packard B.S., Aebersold P.M., Solomon D., Topalian S.L., Toy S.T. və b. (1988). Metastatik melanoma olan xəstələrin immunoterapiyasında şiş infiltrasiya edən limfositlərin və interleykin-2-nin istifadəsi. İlkin hesabat. ;
3. Regalado A. (2015). Biotexnologiyanın gələcək xərçəng müalicəsi. MIT Texnologiya İcmalı;
4. Farley P. (2015). İmmunitet hüceyrələrinin “uzaqdan idarə edilməsi” daha təhlükəsiz, daha dəqiq xərçəng müalicələrinə qapı açır. Kaliforniya Universiteti San Fransisko;
5. Wu C., Roybal K.T., Puchner E.M., Onuffer J., Lim W.A. (2015). Kiçik molekul qapılı kimerik reseptor vasitəsilə terapevtik T hüceyrələrinin uzaqdan idarə edilməsi. Elm. 350 , aab4077..

İlk tədqiqat həmişə leykositlərin sayıdır ("Hematoloji tədqiqatlar" bölməsinə baxın). Periferik qan hüceyrələrinin sayının həm nisbi, həm də mütləq dəyərləri qiymətləndirilir.

Əsas populyasiyaların (T-hüceyrələri, B-hüceyrələri, təbii killerlər) və T-limfositlərin subpopulyasiyalarının (T-köməkçiləri, T-CTL-lər) təyini. İmmunitet vəziyyətinin ilkin öyrənilməsi və immunitet sisteminin ağır pozğunluqlarının aşkarlanması üçünÜST CD3, CD4, CD8, CD19, CD16+56, CD4/CD8 nisbətinin müəyyən edilməsini tövsiyə etmişdir. Tədqiqat limfositlərin əsas populyasiyalarının nisbi və mütləq sayını müəyyən etməyə imkan verir: T-hüceyrələri - CD3, B-hüceyrələri - CD19, təbii killerlər (NK) - CD3-CD16++56+, T-limfositlərin subpopulasiyaları (T- köməkçiləri CD3+ CD4+, T-sitotoksik CD3+ CD8+ və onların nisbəti).

Tədqiqat metodu

Limfositlərin immunofenotiplənməsi immun sisteminin hüceyrələrində səthi differensiallaşdıran anginaya monoklonal anticisimlərdən istifadə etməklə, axın sitometrlərində lazer axını sitofluorometriyasından istifadə etməklə həyata keçirilir.

Limfositlərin analizi üçün zonanın seçimi bütün leykositlərin səthində mövcud olan əlavə CD45 markerinə uyğun olaraq aparılır.

Nümunələrin götürülməsi və saxlanması şərtləri

Səhər kubital venadan ciddi şəkildə acqarına, sınaq borusunda göstərilən işarəyə qədər vakuum sisteminə alınan venoz qan. K2EDTA antikoaqulyant kimi istifadə olunur. Nümunə götürdükdən sonra qanı antikoaqulyantla qarışdırmaq üçün nümunə borusu yavaş-yavaş 8-10 dəfə çevrilir. 18-23°C temperaturda şaquli vəziyyətdə 24 saatdan çox olmayan saxlama və daşınma.

Bu şərtlərə əməl edilməməsi yanlış nəticələrə gətirib çıxarır.

Nəticələrin təfsiri

T-limfositlər (CD3+ hüceyrələri). Artan miqdar kəskin və xroniki lenfositik lösemilərdə müşahidə olunan immunitet sisteminin hiperaktivliyini göstərir. Nisbi indeksdə artım bəzi viral və bakterial infeksiyalarda xəstəliyin başlanğıcında, xroniki xəstəliklərin kəskinləşməsində baş verir.

T-limfositlərin mütləq sayının azalması hüceyrə toxunulmazlığının çatışmazlığını, yəni toxunulmazlığın hüceyrə effektor əlaqəsinin çatışmazlığını göstərir. Müxtəlif etiologiyalı iltihablarda, bədxassəli yenitörəmələrdə, travma, əməliyyatlar, infarkt, siqaret, sitostatiklərin qəbulu zamanı aşkar edilir. Xəstəliyin dinamikasında onların sayının artması klinik cəhətdən əlverişli bir əlamətdir.

B-limfositlər (CD19+ hüceyrələri) Azalma fizioloji və anadangəlmə hipoqammaglobulinemiya və aqammaglobulinemiya, immunitet sisteminin neoplazmaları, immunosupressantlarla müalicə, kəskin viral və xroniki bakterial infeksiyalar və dalağın çıxarılmasından sonrakı vəziyyətlə müşahidə olunur.

CD3-CD16++56+ fenotipli NK limfositləri Təbii öldürücü hüceyrələr (NK hüceyrələri) böyük dənəvər limfositlərin bir populyasiyasıdır. Onlar viruslar və digər hüceyrədaxili antigenlər, şiş hüceyrələri və allogen və ksenogen mənşəli digər hüceyrələrlə yoluxmuş hədəf hüceyrələri lizis edə bilirlər.

NK hüceyrələrinin sayının artması anti-transplantasiya toxunulmazlığının aktivləşməsi ilə əlaqədardır, bəzi hallarda bronxial astmada müşahidə olunur, virus xəstəlikləri zamanı baş verir, bədxassəli yenitörəmələrin və leykemiyanın artması, rekonvalessensiya dövründə.

CD3+CD4+ fenotipli köməkçi T-limfositlər Otoimmün xəstəliklərdə mütləq və nisbi miqdarda artım müşahidə olunur, bu, allergik reaksiyalar və bəzi yoluxucu xəstəliklərlə ola bilər. Bu artım immun sisteminin antigenə stimullaşdırılmasını göstərir və hiperreaktiv sindromların təsdiqi kimi xidmət edir.

T hüceyrələrinin mütləq və nisbi sayının azalması toxunulmazlığın tənzimləyici əlaqəsinin pozulması ilə hiporeaktiv sindromu göstərir, HİV infeksiyası üçün patoqnomik əlamətdir; xroniki xəstəliklərdə (bronxit, pnevmoniya və s.), bərk şişlərdə baş verir.

CD3+ CD8+ fenotipli T-sitotoksik limfositlər Demək olar ki, bütün xroniki infeksiyalarda, viral, bakterial, protozoal infeksiyalarda artım aşkar edilir. HİV infeksiyası üçün xarakterikdir. Viral hepatit, herpes, otoimmün xəstəliklərdə azalma müşahidə olunur.

CD4+/CD8+ nisbəti CD4+/CD8+ (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8) nisbətinin öyrənilməsi yalnız İİV infeksiyasının monitorinqi və ARV terapiyasının effektivliyinə nəzarət üçün tövsiyə olunur. T-limfositlərin, T-köməkçi subpopulyasiyalarının, CTL-nin və onların nisbətinin mütləq və nisbi sayını müəyyən etməyə imkan verir.

Dəyərlər diapazonu 1,2-2,6-dır. Azalma anadangəlmə immunçatışmazlıqlarda (Di-George, Nezelof, Wiskott-Aldrich sindromu), viral və bakterial infeksiyalarda, xroniki proseslərdə, radiasiya və zəhərli kimyəvi maddələrə məruz qalmada, çoxlu miyelomada, stressdə müşahidə olunur, yaşla azalır, endokrin xəstəliklər, bərk şişlər. HİV infeksiyasının patoqnomik əlamətidir (0,7-dən az).

3-dən çox dəyərinin artması - otoimmün xəstəliklərdə, kəskin T-limfoblastik lösemi, timoma, xroniki T-leykemiya.

Nisbətin dəyişməsi müəyyən bir xəstədə köməkçilərin və CTL-lərin sayı ilə bağlı ola bilər. Məsələn, xəstəliyin başlanğıcında kəskin pnevmoniyada CD4+ T hüceyrələrinin sayının azalması indeksin azalmasına gətirib çıxarır, CTL isə dəyişməyə bilər.

Əlavə tədqiqat və patologiyalarda immunitet sistemindəki dəyişikliklərin aşkarlanması üçün kəskin və ya xroniki iltihab prosesinin mövcudluğunun və onun fəaliyyət dərəcəsinin qiymətləndirilməsini tələb edən CD3+HLA-DR+ fenotipli aktivləşdirilmiş T-limfositlərin və CD3+CD16+ ilə TNK hüceyrələrinin sayının hesablanması tövsiyə olunur. +56+ fenotip.

CD3+HLA-DR+ fenotipli T-aktivləşdirilmiş limfositlər Gec aktivləşmənin markeri, immun hiperreaktivliyin göstəricisi. Bu markerin ifadəsi ilə immunitet reaksiyasının şiddətini və gücünü mühakimə etmək olar. Kəskin xəstəliyin 3-cü günündən sonra T-limfositlərdə görünür. Xəstəliyin əlverişli gedişi ilə normala enir. T-lenfositlərdə ifadənin artması xroniki iltihabla əlaqəli bir çox xəstəliklə əlaqələndirilə bilər. Onun artması hepatit C, pnevmoniya, HİV infeksiyası, bərk şişlər, otoimmün xəstəlikləri olan xəstələrdə qeyd edildi.

CD3+CD16++CD56+ fenotipli TNK limfositləri Səthində CD16++ CD 56+ markerləri olan T-limfositlər. Bu hüceyrələr həm T, həm də NK hüceyrələrinin xüsusiyyətlərinə malikdir. Tədqiqat kəskin və xroniki xəstəliklər üçün əlavə bir marker kimi tövsiyə olunur.

Onların periferik qanda azalması müxtəlif orqanlara xas xəstəliklərdə və sistemli otoimmün proseslərdə müşahidə edilə bilər. Müxtəlif etiologiyalı iltihabi xəstəliklərdə, şiş proseslərində artım qeyd edildi.

T-limfosit aktivasiyasının erkən və gec markerlərinin öyrənilməsi (CD3+CD25+, CD3-CD56+, CD95, CD8+CD38+) kəskin və xroniki xəstəliklərdə İS-də dəyişiklikləri qiymətləndirmək, diaqnoz, proqnoz, xəstəliyin gedişatının monitorinqi və davam edən terapiya üçün əlavə olaraq təyin edilir.

CD3+CD25+ fenotipi, IL2 reseptoru olan T-aktivləşdirilmiş limfositlər CD25+ erkən aktivləşmə markeridir. T-limfositlərin (CD3+) funksional vəziyyəti IL2 (CD25+) üçün ifadə edən reseptorların sayı ilə sübut olunur. Hiperaktiv sindromlarda bu hüceyrələrin sayı artır (kəskin və xroniki lenfositik lösemi, timoma, transplantasiyadan imtina), əlavə olaraq, onların artması iltihab prosesinin erkən mərhələsini göstərə bilər. Periferik qanda onlar xəstəliyin ilk üç günündə aşkar edilə bilər. Bu hüceyrələrin sayının azalması anadangəlmə immun çatışmazlıqlar, otoimmün proseslər, HİV infeksiyası, göbələk və bakterial infeksiyalar, ionlaşdırıcı şüalanma, qocalma, ağır metal zəhərlənmələrində müşahidə edilə bilər.

CD8+CD38+ fenotipli T-sitotoksik limfositlər Müxtəlif xəstəlikləri olan xəstələrdə CTL limfositlərində CD38+ olması qeyd edilmişdir. HİV infeksiyası, yanıq xəstəliyi üçün informativ göstərici. CD8+CD38+ fenotipli CTL-lərin sayının artması xroniki iltihabi proseslərdə, onkoloji və bəzi endokrin xəstəliklərdə müşahidə olunur. Terapiya zamanı sürət azalır.

CD3-CD56+ fenotipli təbii qatillərin subpopulyasiyası CD56 molekulu sinir toxumasında geniş yayılmış yapışqan molekuldur. Təbii qatillərə əlavə olaraq, T-limfositlər də daxil olmaqla bir çox hüceyrə tipində ifadə edilir.

Bu göstəricinin artması CD3-CD16+ fenotipli NK hüceyrələrindən daha aşağı sitolitik aktivliyə malik olan killer hüceyrələrin spesifik klonunun fəaliyyətinin genişlənməsini göstərir. Bu populyasiyanın sayı hematoloji şişlər (NK-hüceyrəli və ya T-hüceyrəli limfoma, plazma hüceyrə miyeloması, aplastik böyük hüceyrəli limfoma), xroniki xəstəliklər və bəzi virus infeksiyaları ilə artır.

İlkin immun çatışmazlığı, viral infeksiyalar, sistemik xroniki xəstəliklər, stress, sitostatiklər və kortikosteroidlərlə müalicədə azalma qeyd olunur.

CD95+ reseptoru apoptoz üçün reseptorlardan biridir. Apoptoz zədələnmiş, köhnə və yoluxmuş hüceyrələrin bədəndən çıxarılması üçün zəruri olan mürəkkəb bioloji prosesdir. CD95 reseptoru immunitet sisteminin bütün hüceyrələrində ifadə edilir. Apoptozun reseptorlarından biri olduğu üçün immunitet sisteminin fəaliyyətinə nəzarətdə mühüm rol oynayır. Onun hüceyrələr üzərində ifadəsi hüceyrələrin apoptoza hazırlığını müəyyən edir.

Xəstələrin qanında CD95+ limfositlərin nisbətinin azalması, xəstəliyin residivinə, patoloji prosesin xronikiləşməsinə, xəstəliyin inkişafına səbəb ola biləcək qüsurlu və yoluxmuş öz hüceyrələrinin məhv edilməsinin son mərhələsinin effektivliyinin pozulmasını göstərir. otoimmün xəstəliklər və şişin çevrilmə ehtimalının artması (məsələn, papillomatoz infeksiya ilə servikal xərçəng). CD95 ifadəsinin təyini miyelo- və limfoproliferativ xəstəliklərdə proqnostik əhəmiyyətə malikdir.

Apoptozun intensivliyinin artması viral xəstəliklərdə, septik şəraitdə, narkotik vasitələrin istifadəsi ilə müşahidə olunur.

Aktivləşdirilmiş limfositlər CD3+CDHLA-DR+, CD8+CD38+, CD3+CD25+, CD95. Test T-limfositlərin funksional vəziyyətini əks etdirir və xəstəliyin gedişatını izləmək və müxtəlif etiologiyalı iltihabi xəstəliklər üçün immunoterapiyaya nəzarət etmək üçün tövsiyə olunur.

), dövran edən immun komplekslərin səviyyəsi, periferik qan immunoqlobulinlərinin əsas sinifləri, diqqət NK hüceyrələrinin qabaqcıl təhlilinə (Təbii killerlər - "təbii qatillər"), həmçinin aktivləşdirilmiş T-limfositlərin (CD3 + HLA) qiymətləndirilməsinə yönəldilir. -DR + CD45 +) və antiviral toxunulmazlığa cavabdeh olan aktivləşdirilmiş sitotoksik limfositlər (CD8 + HLA-DR + CD45 +). Yuxarıda göstərilən hüceyrə populyasiyalarının təhlili immunitet sisteminin viral infeksiyaya adekvat cavab verib-vermədiyini və xəstənin immunostimulyasiya edən terapiyaya ehtiyacı olub olmadığını anlamağa kömək edəcəkdir.

* Tədqiqatın nəticələri həkimin - allerqoloq-immunoloqun, tibb elmləri doktorunun rəyi ilə verilir.

T-hüceyrə lösemiləri

Hər bir immunoqramma immunoloqun yazılı rəyi ilə müşayiət olunur.



Vacib Qeydlər

Patologiyaları diaqnoz etmək üçün bu tədqiqatın nəticələri klinik məlumatlar və digər laboratoriya testlərinin göstəriciləri ilə müqayisə edilməlidir. Həm də qeyd etmək lazımdır ki, tədqiqatın klinik əhəmiyyəti zamanla xəstənin immunoloji vəziyyətinin qiymətləndirilməsi ilə əhəmiyyətli dərəcədə artır.

Ədəbiyyat

• Xaitov, R. M. Allerqologiya və immunologiya: milli rəhbərlik / red. R. M. Xaitova, N. İ. İlyina. - M. : GEOTAR-Media, 2009. - 656 s.
• Xaitov, R. M. Klinik İmmunologiya üçün Təlimatlar. İmmunitet sisteminin xəstəliklərinin diaqnozu: həkimlər üçün bələdçi / R. M. Xaitov, B. V. Pinegin, A. A. Yarilin. - M. : GEOTAR-Media, 2009. - 352 s.
• Zueva E. E., Rusanova E. B., Kurtova A. V., Ryzhak A. P., Qorçakova M. V., O V. Galkina - Sankt-Peterburq. - Tver: MMC "Triada nəşriyyatı", 2008. - 60 s.
• Ketlinsky, S.A. Həkim üçün immunologiya / S.A. Ketlinsky, N.M. Kalinina. SPb. : Hippokrat, 1998. - 156 s. Yarilin, A. A. İmmunologiya: dərslik / A. A. Yarilin. - M. : GEOTAR-Media, 2010. - 752 s.
• Xaitov, R. M. İmmunologiya: Atlas / R. M. Xaitov, A. A. Yarilin, B. V. Pinegin.M. : GEOTAR-Media, 2011. - 624 s.
• Xaitov, R.M. İmmunologiya: dərslik / R.M. Xaitov. - M. : GEOTAR-Media, 2009. - 320 s.
• Xaitov, R. M. Normal və patoloji şəraitdə bir insanın immun statusunun qiymətləndirilməsi / R. M. Xaitov, B. V. Pinegin // İmmunologiya. - 2001. - N4. - S. 4-6.
• Whiteside, T. L. Sağlamlıq və xəstəlikdə İnsan Təbii Qatil Hüceyrələrinin Rolu / T. L. Whiteside, R. B. Herberman // Klinik və Diaqnostik Laboratoriya İmmunologiyası. - 1994. - Cild. 1, №2. - S. 125-133.
• Ginadi, L. Normal periferik qan lenfositlərində T-hüceyrə antigenlərinin diferensial ifadəsi: axın sitometriyası ilə kəmiyyət təhlili / L. Ginadi, N. Farahat, E. Matutes // J. Clin. Patol. - 1996. - Cild. 49, No 1. - S. 539-544.
• Merser, J.C. Təbii qatil T-hüceyrələri: toxunulmazlığı və xəstəlikləri idarə edən sürətli cavab verənlər / J.C. Merser, M.J. Ragin, A. Avqust // Beynəlxalq J. Biochemistry & Cell Biology. - 2005. - No 37. - S. 1337-1343.
• Nikitin, V. Yu. Xroniki viral hepatit C / V. Yu. Nikitin, I. A. Sukhina, V. N. Tsygan [et al.] // Vestn müxtəlif mərhələlərində T-köməkçiləri və sitotoksik limfositlər üzərində aktivləşdirmə markerləri. Ros. Hərbi-med. akad. - 2007. - T. 17, No 1. - S. 65-71.
• Boettler, CD4 + CD25 + tənzimləyici fenotipli T. T hüceyrələri xroniki hepatit C virusu infeksiyası zamanı virusa xas CD8 + T hüceyrələrinin in vitro yayılmasını boğur / T. Boettler, H.C. Spangenberg, C. Neumann-Haefelin // J. Virusologiya. - 2005. - Cild. 79, No 12. - S. 7860-7867.
• Ormandy, L.A. Hepatosellüler Karsinomalı Xəstələrin Periferik Qanında Tənzimləyici T Hüceyrələrinin Artan Populyasiyası / L.A. Ormandy, T. Hillemann, H. Wedemeyer // J. Xərçəng Res. - 2005. - Cild. 65, No 6. - S. 2457-2464.
• Sakaguchi, S. Təbii olaraq meydana gələn FoxP3-ifadə edən CD4 + CD25 + özünə və özünə qarşı immunoloji tolerantlıqda tənzimləyici T hüceyrələri / S. Sakaguchi // Nature Immunol. - 2005. - Cild. 6, No 4. - S. 345-352.
• Romagnani, S. T hüceyrə reaksiyasının tənzimlənməsi / S. Romagnani // Clin. Exp. Allergiya. - 2006. - Cild. 36. - S. 1357-1366.
• Khaidukov S. V., İnsan periferik qan limfositlərinin əsas və kiçik populyasiyaları və onların normativ dəyərləri (çox rəngli sitometrik analiz üsulu) / Xaidukov S. V., Zurochka A. V., Totolyan A. A., Chereshnev V. A. // Bal. immunologiya. - 2009. - T. 11 (2-3). - S. 227-238.

Timus T-limfositləri T-hüceyrə reseptorları (ing. TCR) və müxtəlif ko-reseptorlar (səthi markerlər) əldə etməklə fərqlənirlər. Qazanılmış immun cavabında mühüm rol oynayırlar. Onlar xarici antigenləri daşıyan hüceyrələrin tanınmasını və məhv edilməsini təmin edir, monositlərin, NK hüceyrələrinin təsirini artırır, həmçinin immunoqlobulin izotiplərinin dəyişdirilməsində iştirak edir (immun cavabın başlanğıcında B hüceyrələri IgM-ni sintez edir, sonra istehsala keçirlər. IgG, IgE, IgA).

• 1 T-limfositlərin növləri
  • 1.1 T-köməkçilər
  • 1.2 T-killerlər
  • 1.3 T-bastırıcılar
• 2 Timusda diferensiasiya
  • 2.1 β-seçim
  • 2.2 Müsbət seçim
  • 2.3 Mənfi seçim
• 3 Aktivləşdirmə
• 4 Qeydlər

T-limfositlərin növləri

T-hüceyrə reseptorları (ing. T-Cell Receptor (TCR)) əsas histouyğunluq kompleksinin molekulları ilə əlaqəli işlənmiş antigenlərin tanınmasından məsul olan T-limfositlərin əsas səthi zülal kompleksləridir (ing. Major Histocompatibility Complex (MHC)) antigen təqdim edən hüceyrələrin səthində. T hüceyrə reseptoru başqa bir polipeptid membran kompleksi CD3 ilə əlaqələndirilir. CD3 kompleksinin funksiyalarına hüceyrəyə siqnal ötürülməsi, həmçinin membran səthində T-hüceyrə reseptorunun sabitləşməsi daxildir. T hüceyrə reseptoru digər səth zülalları, TCR koreseptorları ilə əlaqələndirilə bilər. Koreseptordan və yerinə yetirilən funksiyalardan asılı olaraq T hüceyrələrinin iki əsas növü fərqlənir.

T-köməkçilər

T-köməkçilər (ingilis dilindən köməkçi - köməkçi) - T-limfositlər, əsas funksiyası adaptiv immun cavabı gücləndirməkdir. Onlar T-killerləri, B-limfositləri, monositləri, NK-hüceyrələrini birbaşa təmasda, həmçinin humoral yolla sitokinlər buraxmaqla aktivləşdirirlər. T-köməkçilərin əsas xüsusiyyəti hüceyrə səthində CD4 koreseptor molekulunun olmasıdır. T-köməkçiləri antigenləri onların T-hüceyrə reseptoru əsas histouyğunluq kompleksi II sinif molekulları ilə əlaqəli antigenlə qarşılıqlı əlaqədə olduqda tanıyırlar (ing. Əsas Histouyğunluq Kompleksi II (MHC-II)).

T-qatillər

T-köməkçiləri və T-killerləri bir qrup təşkil edir effektor T-limfositlər immun cavab üçün birbaşa cavabdehdir. Eyni zamanda, başqa bir hüceyrə qrupu da var tənzimləyici T-limfositlər, funksiyası effektor T-limfositlərin fəaliyyətini tənzimləməkdir. Tənzimləyici T-hüceyrələri T-effektor hüceyrələrinin fəaliyyətinin tənzimlənməsi yolu ilə immun cavabın gücünü və müddətini modulyasiya edərək, bədənin öz antigenlərinə qarşı dözümlülüyü qoruyur və otoimmün xəstəliklərin inkişafının qarşısını alır. Yatırmanın bir neçə mexanizmi var: birbaşa, hüceyrələr arasında birbaşa əlaqə ilə və uzaqdan, məsafədə - məsələn, həll olunan sitokinlər vasitəsilə həyata keçirilir.

T-bastırıcılar

γδ T-limfositlər dəyişdirilmiş T-hüceyrə reseptoru olan kiçik bir hüceyrə populyasiyasıdır. reseptoru iki α və β subunitdən əmələ gələn əksər digər T hüceyrələrindən fərqli olaraq, γδ limfositlərin T hüceyrə reseptoru γ və δ subunitlərdən əmələ gəlir. Bu subunitlər MHC kompleksləri tərəfindən təqdim olunan peptid antigenləri ilə qarşılıqlı təsir göstərmir. Güman edilir ki, γδ T-limfositlər lipid antigenlərinin tanınmasında iştirak edir.

Timusda diferensiasiya

Bütün T hüceyrələri qırmızı sümük iliyinin hematopoetik kök hüceyrələrindən əmələ gəlir, onlar timusa köçür və yetişməmiş hüceyrələrə diferensiallaşırlar. timositlər. Timus, MHC ilə məhdudlaşan və özünə dözümlü olan tam funksional T hüceyrə repertuarının inkişafı üçün lazım olan mikromühiti yaradır.

Müxtəlif səth markerlərinin (antigenlərin) ifadəsindən asılı olaraq timositlərin diferensiasiyası müxtəlif mərhələlərə bölünür. Ən erkən mərhələdə timositlər CD4 və CD8 koreseptorlarını ifadə etmir və buna görə də ikiqat mənfi (İngiliscə İkiqat Mənfi (DN)) (CD4-CD8-) kimi təsnif edilir. Növbəti mərhələdə timositlər hər iki coreseptoru ifadə edir və ikiqat müsbət (DP) (CD4+CD8+) adlanır. Nəhayət, son mərhələdə nüvə reseptorlarından yalnız birini (İngiliscə Tək Müsbət (SP)) ifadə edən hüceyrələr seçilir: ya (CD4+) və ya (CD8+).

Erkən mərhələni bir neçə alt mərhələyə bölmək olar. Beləliklə, DN1 alt mərhələsində (İkiqat Mənfi 1) timositlər aşağıdakı markerlərin birləşməsinə malikdirlər: CD44+CD25-CD117+. Markerlərin bu birləşməsinə malik hüceyrələrə erkən limfoid progenitors da deyilir (English Early Lymfoid Progenitors (ELP)). Fərqlənməsində irəliləyişlə, ELP hüceyrələri aktiv şəkildə bölünür və nəhayət, digər hüceyrə növlərinə (məsələn, B-limfositlər və ya miyeloid hüceyrələr) çevrilmə qabiliyyətini itirir. DN2 alt mərhələsinə (Cüt Mənfi 2) keçərək, timositlər CD44+CD25+CD117+ ifadə edir və erkən T-hüceyrələrinin progenitatorlarına çevrilirlər (Erkən T-hüceyrə Progenitors (ETP)). DN3 alt mərhələsində (Cüt Mənfi 3) ETP hüceyrələri CD44-CD25+ birləşməsinə malikdir və prosesə daxil olur. β-seçim.

β seçimi

T-hüceyrə reseptor genləri üç sinfə aid təkrarlanan seqmentlərdən ibarətdir: V (dəyişən), D (müxtəliflik) və J (birləşmə). Somatik rekombinasiya prosesində hər sinifdən olan gen seqmentləri birləşir (V(D)J rekombinasiyası). V(D)J seqmentlərinin birləşmiş ardıcıllığı reseptor zəncirlərinin hər birinin dəyişən sahələri üçün unikal ardıcıllıqla nəticələnir. Dəyişən domenlərin ardıcıllığının formalaşmasının təsadüfi xarakteri çoxlu sayda müxtəlif antigenləri tanıya bilən T hüceyrələrinin yaranmasına imkan verir və nəticədə sürətlə inkişaf edən patogenlərə qarşı daha effektiv müdafiəni təmin edir. Bununla belə, eyni mexanizm tez-tez T-hüceyrə reseptorunun qeyri-funksional alt bölmələrinin meydana gəlməsinə səbəb olur. TCR-β reseptor alt bölməsini kodlayan genlər DN3 hüceyrələrində rekombinasiyaya məruz qalan ilk genlərdir. Qeyri-funksional peptidin əmələ gəlməsi ehtimalını istisna etmək üçün TCR-β alt bölməsi, sözdə meydana gətirən dəyişməz pre-TCR-α alt bölməsi ilə bir kompleks meydana gətirir. pre-TCR reseptoru. Funksional bir pre-TCR reseptoru meydana gətirə bilməyən hüceyrələr apoptozla ölürlər. β-seleksiyadan uğurla keçən timositlər DN4 alt mərhələsinə (CD44-CD25-) keçir və prosesdən keçir. müsbət seçim.

müsbət seçim

Səthində TCR-dən əvvəlki reseptoru ifadə edən hüceyrələr hələ də immunokompetent deyillər, çünki onlar əsas histouyğunluq kompleksi (MHC) molekullarına bağlana bilmirlər. MHC molekullarının TCR reseptoru tərəfindən tanınması timositlərin səthində CD4 və CD8 koreseptorlarının olmasını tələb edir. Pre-TCR reseptoru ilə CD3 koreseptoru arasında kompleksin formalaşması β subunit genlərinin yenidən qurulmasının inhibə edilməsinə gətirib çıxarır və eyni zamanda CD4 və CD8 genlərinin ifadəsinin aktivləşməsinə səbəb olur. Beləliklə, timositlər ikiqat müsbət (DP) olur (CD4+CD8+). DP timositləri, hər iki MHC kompleksini (MHC-I və MHC-II) ifadə edən kortikal epitel hüceyrələri ilə qarşılıqlı əlaqədə olduqları timus korteksinə aktiv şəkildə miqrasiya edirlər. Kortikal epitelin MHC kompleksləri ilə qarşılıqlı əlaqədə ola bilməyən hüceyrələr apoptoza məruz qalır, bu cür qarşılıqlı əlaqəni uğurla başa vuran hüceyrələr isə aktiv şəkildə bölünməyə başlayır.

mənfi seçim

Müsbət seleksiyadan keçən timositlər timusun kortiko-medulyar sərhədinə köç etməyə başlayır. Medulda bir dəfə timositlər, medullar timus epiteliya hüceyrələrinin (mTEC) MHC komplekslərində təqdim olunan bədənin öz antigenləri ilə qarşılıqlı əlaqə qurur. Öz antigenləri ilə aktiv şəkildə qarşılıqlı əlaqədə olan timositlər apoptoza məruz qalırlar. Mənfi seçim orqanizmin immunoloji dözümlülüyünün mühüm elementi olan otoimmün xəstəliklərə səbəb ola bilən, özünü aktivləşdirən T hüceyrələrinin yaranmasının qarşısını alır.

Aktivləşdirmə

Timusda müsbət və mənfi seleksiyadan uğurla keçən, orqanizmin periferiyasına çatan, lakin antigenlə təmasda olmayan T-limfositlər adlanır. sadəlövh T hüceyrələri(İng. Sadə T hüceyrələri). Sadəlövh T hüceyrələrinin əsas funksiyası orqanizmin immun sisteminə əvvəllər məlum olmayan patogenlərə cavab verməkdir. Sadəlövh T hüceyrələri antigeni tanıdıqdan sonra aktivləşirlər. Aktivləşdirilmiş hüceyrələr aktiv şəkildə bölünməyə başlayır, çoxlu klonlar əmələ gətirir. Bu klonlardan bəziləri çevrilir effektor T hüceyrələri, bu tip limfositlərə xas funksiyaları yerinə yetirən (məsələn, T-köməkçilərində sitokinlər ifraz edir və ya T-killerlər vəziyyətində təsirlənmiş hüceyrələri lizis edir). Aktivləşdirilmiş hüceyrələrin digər yarısı çevrilir yaddaş T hüceyrələri. Yaddaş hüceyrələri bir antigenlə ilkin təmasdan sonra eyni antigenlə təkrar qarşılıqlı əlaqə yaranana qədər qeyri-aktiv formada qalırlar. Beləliklə, yaddaş T hüceyrələri əvvəllər fəaliyyət göstərən antigenlər haqqında məlumat saxlayır və birincildən daha qısa müddətdə həyata keçirilən ikincil immun cavabı meydana gətirir.

T-hüceyrə reseptorunun və ko-reseptorların (CD4, CD8) əsas histouyğunluq kompleksi ilə qarşılıqlı əlaqəsi sadəlövh T-hüceyrələrinin uğurlu aktivləşməsi üçün vacibdir, lakin effektor hüceyrələrə differensiasiya üçün öz-özünə kifayət etmir. Aktivləşdirilmiş hüceyrələrin sonrakı yayılması üçün sözdə qarşılıqlı əlaqə. kostimulyator molekullar. T köməkçiləri üçün bu molekullar T hüceyrəsinin səthində CD28 reseptoru və antigen təqdim edən hüceyrənin səthində immunoqlobulin B7 olur.

Qeydlər

1. Murphy K., Travers P., Walport M. Janeway's Immunobiology.- New York: Garland Science, 2011. - 888 p. - ISBN 0-8153-4123-7.
2. Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Hüceyrənin Molekulyar Biologiyası. - New York: Garland Science, 2002. - 1367 s. - ISBN 0-8153-3218-1.
3. Holtmeier W., Kabelitz D. Gammadelta T hüceyrələri anadangəlmə və adaptiv immun cavabları əlaqələndirir // Kimyəvi immunologiya və allergiya. - 2005. - Cild. 86.-Səh.151-83. - ISBN 978-3-8055-7862-2. - DOI: 10.1159/000086659 - PMID 15976493.
4. Schwarz B. A., Bhandoola A. Sümük iliyindən timusa insan alveri: timopoez üçün ilkin şərt // İmmunol. Rev.. - 2006. - Cild. 209.-Səh.47–57. - DOI:10.1111/j.0105-2896.2006.00350.x - PMID 16448533.
5. Sleckman B. P. Lenfosit antigen reseptor gen toplusu: çoxlu tənzimləmə təbəqəsi // Immunol Res. - 2005. - Cild. 32. - S. 153-8.

qan
hematopoez	İnsan sümük iliyi Eritropoez Leykopoez
Komponentlər	Plazma Eritrositlər Hematokrit Trombositlər Leykositlər: Qranulositlər (Neytrofillər Eozinofillər Bazofillər) Aqranulositlər (Limfositlər (T-B-NK-) Monositlər)
Biokimya	Qan qrupu Rh faktoru Bufer sistemləri (Asidoz Alkaloz) Serum Qlikemiya (Hiper-Hipo-)
Xəstəliklər	Anemiya Leykemiya Koaqulopatiya (Hemofiliya von Willebrand xəstəliyi) Hemoblastozlar
həmçinin bax	Hematologiya Onkohematologiya

t limfositlər daha yüksəkdir, t limfositlər normaldır, t limfositlər artır, t limfositlər azalır

T-limfositlər haqqında məlumat

Oxşar məqalələr