Рассматриваемая онкопатология занимает третье место по шкале распространенности раковых заболеваний в мире. Кроме того, уровень смертности от указанного недуга, особенно в западных странах, достаточно высок. Чтобы исправить сложившуюся ситуацию, специалисты рекомендуют проводить скрининг колоректального рака лицам со средним и высоким уровнем риска.

Указанная процедура предусматривает две основных стратегии: исследование кала и эндоскопические методики. Такие мероприятия способствуют выявлению предраковых изменений у практически здоровых людей.

Показания к выполнению тестов на рак прямой кишки и толстой кишки – кому необходимо пройти колоректальный скрининг прямо сейчас?

Рассматриваемая процедура показана лицам с высоким риском развития колоректального рака.

К ним относятся:

1. Пациенты, у которых в истории болезни имеются сведения о наличии .
2. Те, кто перенес полноценное хирургическое лечение раковой опухоли тонкого/толстого кишечника.
3. Семейный анамнез колоректальных новообразований (опухоли, аденоматозные полипы) у родственников 1-й линии родства если указанная онкопатология была диагностирована у них до пересечения 60-летнего рубежа. К повышенной группе риска также относят лиц, у которых у двоих и более родственников первой линии не зависимо от их возраста был диагностирован КРР.
4. Воспалительные заболевания кишечника: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.
5. Наследственные синдромы. В первую очередь, это касается:
   — Семейного аденоматозного полипоза.
   — Синдрома Пейтца-Егерса. Помимо полипоза органов жкт, диагностируется также пигментация кожных покровов и слизистых оболочек.
   — Наследственного неполипозного колоректального рака.
   — Синдрома множественных гамартом. Указанные новообразования являются доброкачественными, и они могут располагаться в отделах жкт, щитовидке, головном мозге, органах мочевыделительной и репродуктивной системы.

Противопоказания к колоноскопии, входящей в программу колоректального скрининга — кому не назначат это исследование?

Рассматриваемая процедура применяется только по отношению к здоровым людям. Если же у пациента недуг кишечника уже выявлен, надобности в проведении колоректального скрининга у него нет.

Таким образом, в проведении скрининговой колоноскопии не нуждаются лица, у которых диагностированы следующие патологические состояния:

1. Период вынашивания ребенка.
2. Аллергические реакции, либо плохая переносимость анестетических средств.
3. Патологии жкт, при которых у пациента наблюдается резкое беспричинное снижение веса за последние полгода, наличие крови в каловых массах согласно проведенным тестам, а также железодефицитная анемия.
4. Болезни крови, что связанны с ее свертываемостью.
5. Диагностирование у пациента сопутствующих недугов, при которых колоноскопия представляет опасность для здоровья и даже жизни. К подобным заболеваниям относят:
   — Сахарный диабет, что сопровождается сосудистыми обострениями.
   — Злоупотребления алкогольными напитками.
   — Серьезные сбои в работе сердца и/или печени.
   — Нарушение мозгового кровообращения, на фоне которого развивается кислородное голодание ГМ.

Кроме того, колоноскопию не назначают, если в течение года был сделан анализ кала на скрытую кровь, либо проводились следующие диагностические мероприятия:

• Ирригоскопия и/или сигмоскопия – в течение 5 лет.
• Колоноскопия – на протяжении 10 лет.

Как часто необходимо проходить тест на

Начало проведения скрининга, если речь идет о наследственном факторе, будет определяться возрастом самого пациента, а также возрастом родственников, у которых была выявлена та или иная патология кишечника:

1. После 40-летнего возраста назначают колоноскопию, которую в дальнейшем повторяют раз в 5 лет при диагностировании колоректального рака у родителей, братьев/сестер, детей пациента до достижения ими 60 лет. Этот же принцип распространяется на тот случай, если указанная онкопатология была диагностирована у двух и более родственников первой степени не зависимо от их возраста. Доктор также может назначить прохождение скрининга пациенту на 10 лет раньше возраста, при котором колоректальный рак/аденоматозные полипы были выявлены у первого ближайшего родственника.
2. После достижения 10-12 лет ежегодно рекомендуется проводить сигмоскопию при диагностировании — либо при повышенном риске развития — семейного аденоматозного полипоза.
3. Начиная с 20-летнего возраста , каждые 2 года следует проводить колоноскопию в случае повышенного риска появления либо при генетическом/клиническом диагностировании наследственного неполипозного колоректального рака. Допускается также начинать проводить скрининг на 10 лет раньше возраста, при котором рассматриваемый тип онкопатологии был диагностирован у самого первого родственника.
4. После пересечения 50-летнего рубежа при отсутствии отягощающего семейного анамнеза и иных факторов, что могут привести к увеличению степени риска развития КРР, колоноскопию проводят единожды в жизни. При наличии противопоказаний к указанной процедуре, выбор делают в пользу гибкой сигмоскопии (1 раз на протяжении жизни, если в ходе обследования не выявлено каких-либо дегенеративных изменений). Если же сигмоскопия также нежелательна, такой группе пациентов проводят ежегодное тестирование кала на скрытую кровь.
5. Каждые 1-2 года в специализированных медицинских центрах проводят колоноскопию пациентам, у которых диагностирована болезнь Крона, либо неспецифический язвенный колит. Начинать скрининг рекомендуется через 8-10 лет после начала развития указанных патологий.

Периодичность проведения скрининговой колоноскопии у пациентов с колоректальными полипами будет зависеть от типа новообразования:

• Каждые 10 лет в случае выявления гиперпластического полипа. Начинать скрининг рекомендуется через 3-6 лет после полипэктомии. Исключением является гиперпластический полипозный синдром в анамнезе, — скрининг в подобных ситуациях проводят намного чаще.
• Каждые 5-10 лет при выявлении максимум двух тубулярных аденом, параметр которых не превышает 10 мм, и которые имеют низкую степень дисплазии. Периодичность проведения колоноскопии определяется доктором на основании предыдущих результатов диагностики. Первый скрининг следует проводить не позже, чем через 3 года после удаления аденомы.
• Раз в пять лет при наличии от 3 до 10 аденом, либо при наличии одного большого аденоматозного полипа (от 1 см в диаметре). При этом, первая колоноскопия проводится не позже чем через 3 года после хирургического удаления всех аденом.
• Каждые 3 года в случае выявления более 10 колоректальных полипов. В этом случае пациенту в обязательном порядке необходимо пройти генетическое тестирование на семейный аденоматозный полипоз!

В случае резекции толстого кишечника по поводу лечения КРР , первая колоноскопия проводится в течение года после хирургической манипуляции.

При удовлетворительных результатах исследования последующую колоноскопию проводят через 3 года, и далее – каждые 5 лет. Если же в процессе скрининга выявлены патологические изменения, данный интервал сокращается.

Этапы колоректального скрининга – все тесты, анализы и диагностические мероприятия на выявление рака прямой и толской кишки

Скрининговые тесты на предупреждение колоректального рака включают:

Исследование каловых масс

1. Определение скрытой крови в кале. Дает возможность выявить указанную онкопатологию у бессимптомных пациентов. Зачастую прибегают к гваяковой пробе Вебера. Достоверность результатов данного теста повышается при его проведение каждые 1-2 года в течение длительного периода. Но в этом и заключается вся загвоздка: далеко не все лица согласны активно участвовать в проведении повторных анализов на протяжении длительного времени учитывая тот момент, что к обследованию нужно готовиться. Кроме того, данный анализ может давать как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. В первом случае пациентов посылают на весьма инвазивную для организма колоноскопию, которая в конечном счете оказывается ненужной. Альтернативной гваяковой пробы является иммунохимический метод определения крови в кале (FIT). Положительная сторона таких тестов – отсутствие необходимости соблюдать диету при подготовке к обследованию. Как и предыдущий анализ FIT нужно повторять каждый год, а для большей информативности его следует сочетать с инструментальными методами диагностики.
2. Анализ кала на содержание ДНК.

• Гибкая сигмоскопия. Исследуемая площадь составляет 60 см, начиная от анального отверстия и до толстого кишечника. С ее помощью доктор может осмотреть левую часть толстой кишки, прямую кишку, и при необходимости взять образец патологического элемента для лабораторного исследования. Подготовка к данной манипуляции несложная, а длится она меньше, чем колоноскопия.
• Колоноскопия. Является золотым стандартом в выявлении колоректального рака. Однако такая процедура требует тщательной и длительной подготовки, а риск развития осложнений после ее проведения значительно выше, чем при гибкой сигмоскопии.

Лучевые методики

1. Ирригоскопия с двойным контрастированием (ИДК). К ней прибегают при невозможности применения более информативных методик исследования толстой кишки. Минусом данной процедуры является большое количество ложноположительных результатов: артефакты кишечника могут определяться как аденомы. Однако, в половине случаев посредством рассматриваемой манипуляции удается обнаружить большие полипы.
2. Компьютерно-томографическая колонография (КТК). Дает возможность получения двух- и трехмерного изображения просвета толстого кишечника. Данная скрининговая процедура нечувствительна в отношении плоских новообразований. Ее эффективность также снижается при наличии в толстой кишке нескольких полипов, что отличаются по своим параметрам. Не самой лучшей перспективой является также получение пациентом в ходе КТК определенной дозы ионизирующего излучения. С целью минимизации радиоактивного излучения европейскими странами изучается возможность использования магнитнорезонансной колонографии.

Оценка риска при наследственном колоректальном раке.

Ключевой шаг в распределении пациентов по группам риска - документирование точного се­мейного анамнеза, который в отсутствие диагноза семейного аденоматозного полипоза (САП) или на­следственного неполипозного колоректального рака (ННКР) позволяет эмпирически оценить риск. Следует сфокусировать внимание на месте и возрас­те диагностики всех видов рака у членов семьи, а также наличии связанных состояний, как, например, колоректальные аденомы. Это может быть затратным по времени, особенно, когда информацию необхо­димо проверять. Немногие хирурги способны посвя­тить этому необходимое время или умеют делать это удовлетворительно, поэтому клиники. занимающие­ся семейным раком, или регистры семейного рака играют важную роль в оценке риска заболеваемости (уровень доказательности 2) .

Следует также собрать полный анамнез жизни, уделяя особое внимание следующим фактам:

– наличие симптомов (например, ректальное крово­течение, изменение в характере дефекации), кото­рые следует изучить, как обычно;
– предшествующие полипы толстой кишки;
предшествующий рак толстой кишки;
– рак другой локализации;
– другие факторы риска колоректального рака: воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), уретеросигмостома, акромегалия; эти состояния далее в главе не обсуждаются, но могут служить основанием для наблюдения за состоянием тол­стого кишечника.

Семейный анамнез имеет много ограничений, особенно в маленьких семьях. Другие сложности возникают из-за неправильной информации, утра­ты контакта между членами семьи, ранней смерти до развития рака и тем, что пациент был усыновлен. Необходим здравый смысл, чтобы не пытаться охва­тить одинаково сложными рекомендациями возни­кающий широкий круг сложных родословных. Если семья находится между группами риска (например, один из больных раком кишечника родственников первой степени родства с одной стороны в возрасте 55 лет, а другой с той же стороны второй степени родства в возрасте 50 лет), будет безопаснее вести се­мью, как если бы они были в группе с большим ри­ском. Несмотря на это, некоторые семьи будут иметь высокий риск просто из-за случайности скопления истинного спорадического рака, в то время как не­которые, особенно маленькие, семьи с ННКР будут относиться к группе с низким или средним риском. К тому же даже в семьях, пораженных аутосомными доминантными состояниями, 50% членов семьи не будут иметь наследственных причинных мутировав­ших генов и поэтому у них не будет возрастать риск развития рака кишечника.

Также следует учитывать, что семейный анамнез «развивается», так что отнесение пациента к опре­деленной группе риска может измениться, если в дальнейшем у члена семьи разовьется опухоль. Важ­но, чтобы пациенты были информированы об этом, особенно если они находятся в группе низкого или среднего риска и поэтому не подвергаются регуляр­ным осмотрам.

Группа низкого риска

В эту группу входит большая часть популяции. Для людей, входящих в эту группу, характерно:

– в личном анамнезе отсутствует рак кишечника; нет подтверждения наличия в семейном анамнезе рака кишечника; или
– нет родственников первой степени родства (на­пример, родители, братья и сестры или дети) с ра­ком кишечника; или
– один родственник первой степени родства с раком кишечника, диагностированным в возрасте 45 лет или старше.

Группа среднего риска

Пациенты попадают в эту категорию, если име­ется:

– один родственник первой степени родства с ра­ком кишечника, диагностированным в возрасте до 45 лет (без признаков высокого риска, описанных ниже); или
– два родственника первой степени родства с раком кишечника, диагностированным в любом возрасте (без признаков высокого риска, описанных ниже).

Группа высокого риска

– члены семьи с установленным САП или другим полипозным синдромом;
– члены семьи с установленным наследственным колоректальным раком;
– родословная указывает на аутосомный доминантно наследуемый колоректальный (или другой ННКР- ассоциированный) рак; применяют и другие раз­личные критерии, например: 3 или более родственников первой или второй степени родства (бабушка/дедушка, дядя/тетя, племянница/племянник) с раком кишечника с одной стороны; 2 или более родственников первой или второй степени родства с раком кишечника с одной стороны семьи и один или более со следующи­ми признаками высокого риска:

• – множественный рак кишечника у одного;
• – диагноз до 45 лет;
• – родственник с эндометриальным или другим ННКР-ассоциированным раком.

Установить диагноз полипозного синдрома срав­нительно просто, поскольку в каждом случае имеет­ся легко распознаваемый фенотип. Диагностировать наследственный колоректальный рак намного сложнее, поскольку при нем отсут­ствует легко узнаваемый фенотип, а существует толь­ко вероятность возникновения рака.

Группа низкого риска

Риск развития рака кишечника даже у паци­ентов из этой группы может быть в 2 раза выше среднего риска. хотя эту тенденцию наблюда­ют у пациентов только после 60 лет. Отсутствуют убедительные данные в поддержку инвазивных ме­тодов наблюдения в этой группе. Важно объ­яснить таким пациентам, что они имеют средний или незначительно превосходящий средний риск развития колоректального рака, но этот риск не существеннее недостатков колоноскопии. Им сле­дует знать о симптомах колоректального рака и важности извещения, если еще у одного члена се­мьи развилась опухоль. К тому же популяционный скрининг. скорее всего, будет вве­ден в практику в Великобритании в обозримом бу­дущем, и пациентов из этой группы риска следует агитировать принять в нем участие.

Группа среднего риска

В этой группе пациентов имеется трех-шестикратное увеличение сравнительного риска. но возможна только незначительная польза от наблюдения.

Частичное объяснение этому заключается в том, что заболеваемость колоректальным раком низка у молодых, но значительно возрастает у пожилых лю­дей. Поэтому даже у 50-летних, имеющих шести­кратное увеличение сравнительного риска благодаря их семейному анамнезу, менее вероятно развитие колоректального рака в последующие 10 лет, чем у 60-летних со средним риском.

Современные рекомендации заключаются в том, что пациентам из этой группы риска следует предлагать колоноскопию в 35-40-летнем возрас­те (или на момент посещения, если они старше) и повторять ее в возрасте 55 лет. При обнаружении полипа последующее наблюдение соответствующим образом модифицируют. Применение гибкой сигмо- скопии необоснованно, поскольку новообразования у пациентов с отягощенным семейным анамнезом часто располагаются проксимальнее; если невозмож­но достичь слепой кишки, следует выполнить ирри- госкопию или КТ-колографию.

Этих пациентов также следует информировать о симптомах колоректального рака, важности сообще­ния об изменениях в семейном анамнезе и о том, что им следует принимать участие в популяционном скрининге в случае его введения в практику.

Группа высокого риска

У пациентов этой группы имеется один из двух шансов унаследовать высокий риск развития рака кишечника, поэтому их надо обязательно направлять в службу клинической генетики. Полипозные син­дромы обычно диагностируют по фенотипу, что мож­но подтвердить генетическим исследованием. Могут возникать диагностические затруднения, особенно в случаях, где аденоматозные полипы недостаточны для диагностики САП. Это может происходить при САП с нечетким фенотипом или при наследственном колоректальном рака. Иногда могут помочь тщательный поиск внетолстокишечных признаков, устранение ошибок иммуногистохимиче- ского исследования и оценка нестабильности микро­сателлитов (НМС) в ткани опухоли, а также выявле­ние мутаций зародышевой линии. Несмотря на это, постановка диагноза в некоторых семьях остается со­мнительной. В этих условиях членам семьи следует предложить всестороннее наблюдение.

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕПОЛИПОЗНЫЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫИ РАК

Наследственный неполипозный колоректальный рак составляет примерно 2% колоректальных раков и является наиболее частым из двух основных синдромов наследственного рака кишечника. Наследственный колоректальный рак ранее был известен как синдром Линча, он наследу­ется по аутосомно-доминантному типу. Изначально он был назван «синдромом семейного рака», затем имя было изменено на наследственный колоректальный неполипозный рака для того, чтобы от­делить его от полипозных синдромов и отметить от­сутствие большого числа колоректальных аденом, обнаруживаемых при САП. Однако аденоматозные полипы считают признаком наследственного колоректального рака. Термины «син­дром Линча I и II» были предложены в 1984 г. для описания пациентов с преобладанием колоректаль- ного рака в молодом возрасте (Линч I) и тех, у кого имеется колоректальныи и внетолстокишечныи рак (Линч II) .

Клинические признаки наследственного колоректального рака

Наследственный неполипозный колоректальный рак характеризуется ранней манифестацией колоректальных опухолей, средний возраст установ­ления диагноза - 45 лет (в сравнении с общей по­пуляцией - 65 лет). Эти опухоли имеют точные от­личительные патологические признаки: склонность к поражению проксимальной части толстой кишки, часто опухоли множественные (синхронные и мета- хронные). Они имеют тенденцию к слизеобразова- нию, низкий уровень дифференцировки и «перстне­видный» внешний вид со значительной инфильтра­цией лимфоцитами и скоплением лимфоидной ткани по их краям. Сочетанные раковые опухоли и частота их возникновения представлены в табл. 2-1. Про­гноз при этих опухолях лучше, чем при таких же, но возникающих спорадически

Таблица 2-1. Раковые опухоли, сочетающиеся с наследственным неполипозным колоректальным раком

Генетика колоректального рака

Наследственный колоректальный рак возникает из-за мутаций генов устранения ошибок спаривания оснований (УОСО), которые устраняют ошибки при согласовании пар оснований во время репликации ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) или инициации апоптоза, когда поврежде­ние ДНК нельзя исправить. Идентифицированы сле­дующие гены УОСО, мутации в которых могут быть связаны с ННКР: hMLHl, hMSH2, hMSH6, hPMSl, hPMS2 и hMSH3. Гены УОСО - угнетающие опу­холь: пациенты с наследственным колоректальным раком наследуют дефектную копию от одного родителя, а онкогенез запускается, когда единственный нормальный ген в клетке становится мутированным или утрачивается из-за внешних при­чин так, что ошибки спаривания оснований в ДНК в этой клетке более не исправляются. При дефект­ности УОСО накапливаются мутации среди других генов, что приводит к образованию опухоли.

Дефектность УОСО также приводит к НМС - характерному признаку опухолей при наследственном колоректальном раке. Микросателлиты - участки, где повторяются ко­роткие последовательности ДНК (до 5 нуклеотидов). В геноме человека существует огромное число таких последовательностей, большинство из них располо­жено в некодирующей части ДНК. Ошибки спарива­ния оснований, возникающие во время репликации ДНК, в норме восстанавливаются с помощью про­теинов УОСО. В опухолях с дефицитом этих бел­ков такой механизм становится неэффективным, а микросателлиты мутируют, приводя к изменению в числе повторений последовательностей (НМС). Для таких опухолей типично, что больше половины всех микросателлитов демонстрируют этот феномен.

НМС присутствует примерно в 25% случаев коло- ректального рака. Некоторые из них связаны с наследственным колоректальным раком и возникают из-за наследования мутаций УОСО. Большинство, однако, возникает у пожилых пациен­тов, и их считают возникающими из-за инактивации генов УОСО метилированием с течением времени, а возрастные изменения в эпителии толстой кишки не являются наследуемыми.

Несмотря на то что доминирующее нарушение основано на мутации УОСО, имеются убедительные данные о наличии других причин, действующих на экспрессию ННКР в популяции. Так, сравнительное исследование корейских и датских семей с мутация­ми hMLHl показало, что у корейцев рак желудка и поджелудочной железы возникал чаще, а рак эндо­метрия - реже, чем у датчан. Это значит, что либо в этих корейских семьях присутствовали мо­дифицированные гены, распространенные в общей популяции (при которых имеется высокий риск рака желудка), либо что на корейскую популяцию воздей­ствовали факторы внешней среды, которые взаимо­действуют с мутациями, ответственными за связан­ные с ННКР раковыми опухолями.

Диагностика наследственного колоректального рака

В течение многих лет возникало множество проти­воречивых «критериев». Международная объединен­ная группа по ННКР (МОГННКР), учрежденная в 1989 г. предложила в 1990 г. амстердамские критерии (блок 2-1). Они не ограничивались только диагно­стическим определением и стали способом иденти­фикации семей, в которых с большой вероятностью скрыт наследственный колоректальный рак. Цель формулирования критериев - позволить генетическим исследованиям нацелиться на четко определенную группу, которая, вероятнее всего, принесла бы положительный результат. Тогда как семьи, полностью подпадающие под эти крите­рии, имеют наследственный колоректальный рак, во многих других пораженных семьх не будут встречать обязательных состояний. Амстердамские критерии были модифицирова­ны МОГННКР в 1999 г. (блок 2-2) с включением ННКР-ассоциированных неколоректальных раковых опухолей (амстердамские критерии II), так что диа­гноз наследственного колоректального рака может быть выставлен с помощью набора этих критериев. Однако некоторые поражаемые наследственным колоректальным раком семьи не будут подпадать под них.

Блок 2-1. Наследственный неполипозный колоректальный рак: амстер­дамские критерии I

– По крайней мере, 3 родственника с колоректальный раком, один из которых должен быть первой степени родства по отношению к двум другим
– Должны быть поражены, по крайней мере, 2 последовательных поколенияПо крайней мере, 1 случай колоректального рака должен быть диа­гностирован в возрасте младше 50 лет
– Должен быть исключен САП

Блок 2-2. Наследственный неполипозный колоректальный рак: амстер­дамские критерии II

– По крайней мере, 3 родственника с ННКР-связанным раком (ко­лоректальный, эндометриальным, тонкой кишки, мочеточника, лоханки почек), один из которых должен быть первой степени род­ства по отношению к двум другим
– Должны быть поражены как минимум 2 последовательных поко­ления
– По крайней мере, в 1 случае рак должен быть диагностирован в возрасте младше 50 лет
– Должен быть исключен САП
– Опухоли должны быть верифицированы при осмотре патологом

Генетическое исследование дорогостояще и требу­ет времени. Обстоятельства, при которых его про­водят, различаются в зависимости от центра, но, в общем, пациенты с ННКР-связанным раком из се­мей, полностью подпадающих под амстердамские критерии I и II, должны подвергаться исследованию. В семьях, в которых риск наследственного колоректального рака не доподлинно вы­сок, но остаются клинические подозрения, анализ опухолевой ткани может дать дополнительную по­лезную информацию.

Анализ опухолевой ткани

Референс-панель из 5 маркеров микросателлитов применяют для обнаружения НМС; если 2 марке­ра показывают нестабильность, опухоль обозна­чается как «высокая НМС». Только в 25% случаев колоректальный рак имеет высокую НМС, но лишь малая часть будет у пациентов с наследственным колоректальным раком. Ценность исследования НМС заключается в том, что наследственный колоректальный рак возникает из-за мутации УОСО и поэтому фактиче­ски все опухоли, возникающие в результате наследственного колоректального рака, будут иметь высокую НМС. Рекомендации Бетесда (блок 2-3) указывают, следует ли проверять опу­холевую ткань, полученную от пациента, на наличие НМС. Их цель - обеспечить точные рекомендации, которые будут включать почти все случаи ННКР- ассоциированного колоректального рака, а также многие «спорадические случаи рака», и применять исследование НМС для исключения тех пациентов, которые лишены высокой НМС, и маловероятно, что рак у них вызван ННКР. Пациенты, определен­ные как имеющие высокую НМС, могут быть затем обследованы с применением иммуногистохимии и генетического исследования. Использование такого подхода позволяет идентифицировать приблизитель­но 95% случаев пациентов с колоректальным раком из-за ННКР.

Блок 2-3. Критерии Бетесда для определения необходимости исследова­ния на нестабильность микросателлитов ткани опухоли, полученные от пациента с колоректальным раком

– Пациенты с колоректальным раком, диагностированным в возрас­те 50 лет
– Пациенты с множественным колоректальными или другими ННКР- ассоцимрованными опухолями, возникшими либо одновременно (синхронные), либо позже (метахронные)
– Пациенты с колоректальным раком, диагностированным в воз­расте младше 60 лет, у которых опухоль имеет микроскопические признаки НМС
– Пациенты, имеющие одного или более родственников первой сте­пени родства с диагностированной в возрасте 50 лет и младше ННКР-связанной опухолью
– Пациенты, имеющие двух и более родственников первой или вто­рой степени родства с диагностированной ННКР-связанной опухо­лью в любом возрасте

Исследование НМС дорогостояще, требует экс­тракции ДНК и является сравнительно недоступной технологией. Более простой подход, который можно применять рутинно в отношении всех образ­цов колоректальных опухолей, заключается в при­менении стандартного иммуногистохимического ме­тода определения белков УОСО. Результаты иммуногистохимии, если их сообщают в стандартной гистопатологической, форме будут также служить на­поминанием хирургам о каждой возможности наследственного колоректального рака и существенности генетического исследования. Ре­зультаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку патологический белок УОСО, который окрашивается в норме, но не функционирует, может быть представлен при наследственном колоректальном раке.

Генетическое исследование наследственного колоректального рака

Решение о выполнении генетического исследова­ния линии клеток в образце крови, полученном от лиц, имеющих риск, или больных, основывается на признаках, имеющихся у пациента, семьи и опухоли. Такой осторожный подход в настоящее время обос­нован по причине стоимости, поскольку генетиче­ское исследование генов УОСО у первого члена се­мьи (обнаружение мутации) в настоящее время стоит около 1000 фунтов стерлингов. Логистические моде­ли оценки вероятности мутации гена УОСО, осно­ванные на амстердамских критериях I, в среднем возрасте диагностики колоректального рака в семье и при наличии эндометриального рака разработаны для выработки стратегии молекулярного анализа. Там, где вероятность обнаружения мутации превы­шает 20%, рекомендуют исследование линии кле­ток; где меньше 20% - рекомендуют анализ НМС на основе принципа «цена-эффективность». Как только у одного члена семьи обнаруживают му­тацию, исследование других членов семьи на пред­мет носительства патологического гена (предсказа­тельное исследование) - более прямое и позволяет исключить родственников, не имеющих мутации, из дальнейшего наблюдения.

Как и при других синдромах, описываемых в этой главе, исследование следует проводить только после проведения соответствующих разъяснений пациен­ту и получения от него информированного согла­сия. Процесс получения согласия должен включать письменную информацию, содержащую откровенное обсуждение преимуществ и рисков (например, в от­ношении работы, страхования) генетического иссле­дования. Идеально подходят многопрофильные кли­ники, где доступны консультации различных специа­листов. Однако не каждый пациент согласится на генетическое исследование. Значимые предвест­ники понимания смысла исследования пациентами включают усиленное восприятие риска, большую веру в способность справиться с неблагоприятными новостями, более частые мысли о раке и, по крайней мере, одна перенесенная колоноскопия.

Генетическое исследование клеточной линии мо­жет иметь несколько исходов (блок 2-4), а результа­ты должны быть переданы в многопрофильную кли­нику, где доступна консультация.

Блок 2-4. Исходы генетического исследования при наследственном не- полипозном колоректальном раке

Исследование членов семьи с повышенным риском (предсказа­тельное исследование): при положительном результате наблюде­ние и/или другое лечение (например, хирургическое); при отрица­тельном результате наблюдение не требуется

Мутация не обнаружена

Оставить всех членов семьи с повышенным риском под наблюде­нием (в настоящее время метод исследования имеет чувствитель­ность примерно 80%)

Существуют обоснованные сложности интер­претации результатов (бессмысленные мута­ции, генетическая гетерогенность, ограни­ченная доступность точного химического анализа). Беспорядочное проведение генетического иссле­дования по поводу риска возникновения рака при­водит к ошибкам и побочным эффектам. что обосновывает дополнительную поддержку в пользу необходимости осмысленной организации системы, включающей генетическое исследование на пред­мет восприимчивости к раку. Неспособность обна­ружить мутацию может возникать из-за различных факторов: в некоторых случаях мутации регулятор- ных генов могут возникать скорее, чем в генах УОСО самих по себе; могут быть вовлечены другие еще не идентифицированные гены; может возникать техни­ческая невозможность идентификации имеющейся мутации; семейный анамнез на самом деле может быть представлен спорадическими опухолями. Когда такое происходит, следует продолжать проверку чле­нов семей с повышенным риском.

Наблюдение наследственного колоректального рака

Риск внетолстокишечного рака зависит от того, какой ген УОСО мутировал, составляя примерно 50% для носителей мутации hMSH2 и примерно 10% для носителей мутации hMLHl. Доступен скри­нинг для внетолстокишечного рака, но в настоящее время имеется мало веских данных его преимуще­ства. Рекомендации от разных центров различаются, но, в общем, советуют проводить наблюдение там, где имеется семейный анамнез рака с редкой лока­лизацией. В блоке 2-5 показаны методы наблюдения для внетолстокишечных опухолей.

Блок 2-5. Наблюдение в отношении внетолстокишечных опухолей при наследственном неполипозном колоректальном раке

Ежегодное проведение трансвагинального УЗИ ± цветная допплерография + биопсия эндометрия

Ежегодное измерение уровня СА125 и клинический осмотр (таз и брюшная полость)
Эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ каждые 2 года

Ежегодный общий анализ мочи/цитология
Ежегодное УЗИ органов брюшной полости/мочевыводящих путей, таза, поджелудочной железы
Ежегодное проведение функциональных проб печени, СА19-9, кар- циноэмбрионального антигена

Профилактика наследственного колоректального рака

Колэктомия может быть субтотальной с илеоректальным анастомозом (ИРА) или в виде разновид­ности РПК. Использование модели ана­лиза решений показывает значительное увеличение ожидаемой продолжительности жизни у носителей мутации наследственного колоректального рака, когда предпринимается какое-либо вмешательство. Преимущества определялись, как 13,5 года для наблюдения, 15,6 года для проктоколэктомии и 15,3 года для субтотальной колэктомии в сравнении с отсутствием вмешательства. Регули­рование качества жизни показало, что наблюдение приводит к наиболее регулированной по качеству ожидаемой продолжительности жизни. Это исследо­вание обеспечило только математически обоснован­ное указание преимущества: индивидуальные обсто­ятельства необходимо внедрять в процесс принятия решения при формировании рекомендаций.

Лечение наследственного колоректального рака

Риск метахронных опухолей толстой кишки составляет 45% (уровень доказательности 2). Для пациентов с опухолями толстой кишки колэктомия с илеоректальным анастомозом - профилак­тический элемент, при этом толстую кишку удаляют полностью, отсутствуют дополнительные осложне­ния проктэктомии. Проктоколэктомия (с или без илеоанальной реконструкции, которая зависит от высоты расположения опухоли, возраста и общего состояния пациента, а также состояния сфинктера заднего прохода) - предпочтительный метод у паци­ентов с раком прямой кишки.

Лекарственная терапия наследственного колоректального рака

Исследования in vitro колоректального рака с ис­пользованием клеток с недостаточностью генов УОСО показали, что НМС уменьшается в клетках, подвергшихся воздействию нестероидных противо­воспалительных препаратов (НПВП). Это обе­спечивает некоторую теоретическую основу для ис­следования ППКА 2 (программа профилактики ко- лоректальной аденомы/карциномы 2), идущей пол­ным ходом в настоящее время у пациентов с наследственным колоректальным раком, с использованием аспирина и устойчивого крахмала как химиопрофилактических агентов. К настоящему моменту, однако, отсутствуют убедительные данные в поддержку применения какого-либо лекарствен­ного средства в лечении наследственного колоректального рака. Преимущество цитотоксической химиотерапии при раке в условиях наследственного колоректального рака остается спорным, а имеющиеся данные - противоречивыми. Некоторые препараты (особенно фторурацил) действуют, повреждая ДНК, что при­водит к апоптозу. Белки УОСО считаются частично участвующими в сигнализации наличия необратимо­го повреждения ДНК и инициации апоптоза, что от­сутствует при этих опухолях.

Развитие в будущем

Скрининг, наблюдение и лечение могут быть бо­лее индивидуальными в будущем, ввиду лучшего понимания взаимодействия генотипа и фенотипа. Генная терапия при наследственном колоректальном раке (как и при других синдромах врожденного рака кишечника) остается в центре внимания исследователей. Наследственный колоректальный рак пока еще может подвергнуться изменениям в номенклатуре, и, возможно, наименование будет заменено на «син­дром наследственной недостаточности восстановле­ния ошибок спаривания нуклеотидов» (СННВОСР). Пока колоректальные хирурги и другие врачи не ознакомятся с молекулярными основами диагно­стики, син­дром наследственной недостаточности восстановле­ния ошибок спаривания нуклеотидов не будет легким в понимании или клинически ясным акронимом. Если непонимание этого состояния кем-либо будет применяться в от­ношении наследственного рака кишечника в целом, это также приведет к ухудшению выживаемости па­циентов, что в настоящее время несет риск судебно-медицинских последствий.

Под термином «колоректальный рак» скрывается очень опасный недуг, чаще всего поражающий эпителиальные ткани, выстилающие стенки и прямой кишок.

На локализацию злокачественных новообразований указывает само название болезни, образованное слиянием латинских обозначений этих отделов толстого кишечника: «колон» – ободочная, а «ректум» – прямая кишка.

Понятие о болезни

Злокачественные новообразования, обозначаемые термином «колоректальный рак», представляют достаточно большую и весьма разнородную группу опухолей, характеризующихся различной локализацией, формой и гистологическим строением тканей.

• . Это – основной (не менее 50% случаев) путь метастазирования раковых клеток, обусловленный особенностями кровоснабжения печени, получающей большую часть крови из воротной вены, питаемой внутренними органами. У пациента с метастазами в печени наблюдается высокая степень истощения, постоянная тошнота и рвота, выраженная желтушность и зуд кожных покровов, наличие (скопления жидкости в животе) и сильные боли в животе.
• В брюшину – пленку из соединительной ткани, покрывающую поверхность всех внутренних органов и выстилающую стенки брюшной полости. Раковые клетки, проросшие сквозь стенки пораженной кишки, сначала образуют очаги на отдельных участках брюшины, а захватив ее целиком, распространяются на покрытые ею соседние органы.
• . Больной с метастазами в легких страдает от одышки, боли в легких, постоянного кашля, сопровождаемого кровохарканьем.

Скрининг и диагностика

Анализ на скрининг колоректального рака проводится при помощи:

• Пальцевого обследования прямой кишки. Этот простейший метод позволяет обнаружить до 70% локализованных в ней карцином.
• . Использование жесткого ректороманоскопа позволяет исследовать состояние стенок прямой кишки и дистального отдела сигмовидной кишки. При обнаружении подозрительных новообразований выполняют биопсию их тканей.
• Ирригоскопии – процедуры, состоящей в выполнении бариевой клизмы и нагнетании воздуха для расширения просвета исследуемой кишки. Рентгеновские снимки, сделанные в ходе этого обследования, позволяют обнаружить полипы и злокачественные новообразования.
• Фиброколоноскопии. Использование гибкого фиброколоноскопа, оснащенного волоконной оптической системой, позволяет исследовать состояние толстого кишечника на всем его протяжении. Будучи самой точной и дорогой методикой исследования, фиброколоноскопия проводится на заключительном этапе обследования пациента.

Помимо вышеперечисленных методов обследования, считающихся основными, по отношению к пациенту применяют ряд :

• ангиографию;
• лапароскопию;
• тест на наличие .

Онкомаркеры

При колоректальном раке в сыворотке крови заболевшего человека чаще всего обнаруживают два опухолевых маркера:

• , имеющий прогностическое значение. Уровень, превышающий 37 нг/мл, указывает на то, что риск летальных исходов у прооперированных пациентов с таким результатом в 4 раза выше, чем у больных с более низким или отрицательным показателем.
• (раковоэмбриональный антиген). Как правило, повышенный уровень РЭА отмечается при уже запущенном заболевании, а высокий – при метастазировании опухоли в печень.

Стадии и варианты лечения

• Местом локализации колоректальной опухоли I стадии, занимающей меньшую часть окружности пораженной кишки, является ее слизистая оболочка и подслизистый слой. Метастазы в лимфоузлы отсутствуют.
• Злокачественное новообразование IIа стадии занимает примерно половину просвета кишки и ограничивается пределами ее стенок. Регионарные лимфоузлы при этом не поражены.
• Опухоль, достигшая IIб стадии и проросшая всю толщу кишечной стенки, начинает метастазировать в ближайшие регионарные лимфоузлы.
• Злокачественная опухоль III стадии занимает более половины кишечного просвета и дает множественные метастазы в .
• Опухоль IV стадии носит название метастатический колоректальный рак и характеризуется значительным размером и отдаленным метастазированием.

Осуществляют:

• Путем хирургического вмешательства, состоящего в удалении злокачественного новообразования (в ходе операции колэктомии или гемиколэктомии) и пораженных лимфоузлов (операция лимфаденэктомии). Операции могут быть открытыми, то есть выполненными путем разрезания брюшной стенки, и лапароскопическими – осуществленными через микроразрезы (при использовании манипуляторов и миниатюрных видеосистем).
• Методом – использования медикаментозных средств, способных приостановить деление раковых клеток. Химиотерапия при колоректальном раке кишечника может предварять операцию, ее нередко используют в послеоперационном периоде. Если опухоль неоперабельна, химиотерапия остается единственным методом лечения, способным улучшить качество жизни пациента.
• Методом , использующей силу рентгеновских лучей для уничтожения раковых клеток. Радиотерапию применяют и в качестве самостоятельного метода лечения, и в комплексе с химиотерапией.

Прогноз

Прогноз при колоректальном раке находится в прямой зависимости от стадии, на которой было выявлено злокачественное новообразование.

• Лечение опухолей, застигнутых в самом начале образования, заканчивается пятилетней выживаемостью 95% пациентов.
• Колоректальный рак III стадии, метастазировавший в лимфатические узлы, характеризуется пятилетней выживаемостью 45% больных.
• Злокачественная опухоль кишечника, удаленная на IV стадии, дает шанс на выживание менее 5% пациентов.

Профилактика

Первичная профилактика колоректального рака предусматривает:

• Рациональное питание, содержащее большое количество фруктов, овощей и продуктов с высоким содержанием пищевых волокон.
• Ограниченное употребление красного мяса и животных жиров.
• Отказ от употребления алкоголя и курения.
• Активный образ жизни.
• Контроль массы тела.

Вторичная профилактика, направленная на раннее выявление , состоит в выполнении скринингового обследования пациентов, относящихся к группе риска и к возрастной категории старше пятидесяти лет.

С чего начать лечение метастатического колоректального рака, расскажет следующее видео:

Г.И. СТОРОЖАКОВ 1, Е.И. ПОЖАРИЦКАЯ 1, И.Г. ФЕДОРОВ 1,2
1 Кафедра госпитальной терапии №2 лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
2 Городская клиническая больница №12 Департамента здравоохранения г. Москвы

Краткий обзор посвящен различным аспектам скрининга колоректального рака, направленного на выявление его ранних форм в группах риска .

Проведение стандартного обследования, направленного на выявление и профилактику колоректального рака (КРР), является неотъемлемой частью профилактической медицины.

Цель скрининга КРР: своевременное обследование мужчин и женщин, у которых имеется высокая вероятность наличия аденоматозных полипов или рака, а у лиц с положительным результатом скрининга – своевременное оперативное лечение.

Ежегодно в мире регистрируется около 800 тыс. случаев КРР, а 440 тыс. человек погибает от этого заболевания . Наиболее высокие показатели регистрируют в экономически развитых странах, самые низкие – в Африке и Азии, за исключением Японии (не отличаются от европейских показателей КРР).

По данным российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, среди онкологических заболеваний в России КРР находится на 3 месте: у мужчин – после рака легких и желудка, у женщин – после рака молочных желез и желудка. Рак ободочной кишки чаще всего встречается в г. Санкт-Петербурге (22,5% и 17,7% – у мужчин и женщин соответственно), в г. Москве и Магаданской области; рак прямой кишки – у мужчин в Карелии, Новгородской области, в г. Санкт-Петербурге, а у женщин – в Чукотском автономном округе, Пермской и Сахалинской областях.

Около 85% случаев КРР приходится на возраст старше 55 лет, максимальная заболеваемость наблюдается у пациентов старше 70 лет. Несмотря на инновации последних лет, диагностическую аппаратуру, новые химиопрепараты и методики, пятилетняя выживаемость не превышает 40% . Такой рост заболеваемости КРР, вероятно, связан со старением населения, увеличением популяции как в развитых, так и с ограниченным экономическим ресурсом.

Установлено, что риск развития КРР у человека составляет приблизительно 6%, а риск смерти от КРР – около 2,6%. Пациент, погибающий от КРР, в среднем живет меньше на 13 лет, чем лица, относящиеся к «условно» здоровой популяции.

Известно несколько факторов риска для развития КРР, тем не менее важно отметить, что в 75% случаях КРР возникает у пациентов без каких-либо предрасполагающих факторов . Вероятность заболеть КРР у человека в возрасте 50 лет за оставшуюся жизнь составляет 5%, а вероятность умереть от него - 2,5%.

К факторам риска развития КРР относят:

Хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК): язвенный колит (ЯК), болезнь Крона (БК), полипы толстой кишки (особенно семейный полипоз);
рак толстой кишки у близких родственников в возрасте до 60 лет;
возраст (заболеваемость в возрасте 40 лет составляет 8 случаев на 100 тыс. населения, в возрасте 60 лет - 150 случаев на 100 тыс. населения).

Поскольку КРР часто возникает повторно, пациентов, получивших лечение по поводу этой болезни, рассматривают как группу риска возникновения второй опухоли в кишечнике. Новые полипы возникают в среднем у 50% этих лиц, и в 5% случаев они малигнизируются .

Выделяют низкую, среднюю, высокую степени риска развития КРР.

Группа низкого риска: лица старше 50 лет с отрицательным семейным анамнезом. Рекомендуется анализ фекалий на скрытую кровь и пальцевое исследование ежегодно; колоноскопия – один раз в 5 лет.

Группа среднего риска: лица того же возраста, имеющие одного или двух родственников, страдающих КРР. Рекомендуется проведение скрининга, начиная с 40 лет по вышеуказанной схеме.

Группа высокого риска: это больные семейным полипозом, ЯК, БК. Рекомендуется ежегодно проводить колоноскопию начиная с 12–14 лет.

В 2008 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала достоверным фактором риска развития опухолей ночную освещенность.

Изучено влияние мелатонина на канцерогенез толстой кишки у крыс, индуцируемый 1,2-диметилгидразином (ДМГ) . В результате достоверно выявлен ингибирующий эффект мелатонина на канцерогенез кишечника у крыс, который проявлялся снижением частоты и множественности опухолей, в основном толстой кишки, а также в снижении степени инвазии и размеров опухолей, а также в повышении их дифференцировки. Механизмы свободнорадикального окисления, участвующие в процессе канцерогенеза, также находятся под влиянием мелатонина. В связи с установленным участием гормона мелатонина в регуляции функций ЖКТ важным является определение уровня мелатонина в собственной оболочке толстой кишки (СОТК) при ВЗК и КРР.

Можно предполагать, что одним из факторов риска развития КРР является ночной график работы.

Многие эпидемиологические исследования подтверждают существование определенной взаимосвязи между избыточной массой тела и вероятностью возникновения опухолевого процесса в толстой кишке. Однако ожирение может быть связано не только с нарушением баланса между количеством потребляемых калорий и физической нагрузкой, но и с особенностями утилизации потребляемой энергии.

В медицинской литературе также часто упоминается вредное влияние жареных и копченых продуктов на риск развития КРР. Кроме того, многие эпидемиологические исследования показали ассоциацию между курением и умеренным увеличением риска развития КРР .

Диагностика колоректального рака

Существует ряд диагностических, скрининговых тестов, позволяющих выявить группы и степень риска развития КРР, а также ранние формы КРР.

Анализ кала на скрытую кровь – самое распространенное исследование для выявления КРР; рекомендуется как начальное исследование. Если определение скрытой крови проведено своевременно, это позволяет снизить число больных раком на 33% и смертность от рака – на 15–20%. Тест не только выявляет рак, но и аденоматозные полипы, что позволяет своевременно провести полипэктомию.

Существует 2 вида проб на скрытую кровь:

Стандартный гваяковый тест на скрытую кровь в стуле (гТСК) получил свое название в связи с использованием для его проведения гваяковой смолы. Гваяковый тест позволяет определить кровопотерю, составляющую не менее 10 мл/сут. Чувстви-тельность и специфичность гТСК довольно вариабельны и зависят от варианта используемой тест-системы (Hemoccult, Hemoccult II, Hemoccult SENSA), техники сбора проб, числа проб для одного теста, интервалов проведения исследования и др. По результатам разных исследований, чувствительность однократного гТСК в отношении КРР составляет от 9% до 64,3% . Однако чувствительность скрининговых программ, основанных на регулярном использовании гТСК, намного выше и достигает 90% . Специфичность менее чувствительных вариантов теста высокая и составляет около 98%, однако при высокой чувствительности специфичность снижается до 86–87%;
- иммунохимический тест основан на реакции с антителами и обладает высокой специфичностью к человеческому гемоглобину (именно к глобину), не требует диетических ограничений, но значительно дороже. Многочисленные исследования показали, что чувствительность иммунохимических тестов для выявления КРР составила от 47 до 69%, а специфичность – от 88 до 97%. Специфичность этих тестов для диагностики рака высока (до 95%).

Ложнопозитивные результаты могут быть обусловлены другими заболеваниями ЖКТ, проявляющимися кровотечениями. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что не рекомендуется принимать аспирин, препараты железа, витамин С за три дня до исследования.

Ложнонегативные результаты могут быть обусловлены тем, что кровотечение в кишечнике возникает периодически и в момент взятия пробы фекалий крови в них может не быть.

В то же время единственная проба, отобранная во время аппаратного осмотра прямой кишки, не может заменить стандартную пробу на скрытую кровь, поскольку ее чувствительность ниже в 5 раз. Взятые последовательно три пробы фекалий демонстрируют высокую чувствительность на скрытую кровь .

Тест на фекальную ДНК

Тест на определение генетических отклонений (соматических мутаций) в образцах фекалий может предлагаться для выявления КРР. Колоректальные эпителиальные клетки попадают в фекалии и стабильная форма ДНК может быть извлечена из образцов и исследована с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Этот процесс позволяет выявить мутации в нескольких генах, включая К-RAS, APC, BAT-26, p53.

Данные небольших исследований показали, что чувствительность этого метода составляет 91% в отношении выявления КРР и 82% – аденоматозных полипов более 1 см в диаметре; специфичность в обоих случаях достигает около 90%.

По другим данным, чувствительность метода колебалась в диапазоне от 52 до 91% – при диагностике КРР и 27–82% – при аденоматозных полипах. Некоторые эксперты с целью выявления КРР включают тест на фекальную ДНК в необходимый объем исследований .

Опухолевые маркеры КРР

Раково-эмбриональный антиген (РЭА)

Этот показатель относится к числу наиболее изученных опухолевых маркеров как в практическом, так и теоретическом отношении. Впервые его обнаружили P. Gold и S. Freedman, 1965, при исследовании тканей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) человека и аденокарциномы толстой кишки, а затем РЭА был выявлен в сыворотке крови больных КРР . В последующем при совершенствовании методов обнаружения РЭА и накоплении данных этот маркер удалось выделить как при различных опухолях, так и при неопухолевых заболеваниях.

N. Uedo и соавт., 2000, изучали уровни РЭА в смывах толстой кишки у 213 пациентов до проведения рутинного эндоскопического исследования и доказали, что этот простой тест может быть полезным в практической медицине для выявления группы пациентов с высоким риском развития КРР . Применение РЭА в диагностических целях ограничено его низкой специфичностью, обусловленной повышением концентрации антигена в сыворотке крови при неопухолевых заболеваниях, а также влиянием на синтез этого маркера некоторых экзогенных и эндогенных факторов . Поэтому при обследовании больных опухолями толстой кишки в качестве маркера второй линии используют СА-19-9. Особое значение это имеет при РЭА-негативных новообразованиях.

В последнее время большое внимание исследователи уделяют изучению не только биохимических, но и молекулярно-биологических маркеров в смывах толстой кишки при КРР.

СА-19-9 и а-фетопротеин

С.В. Скворцов и соавт. провели сравнительное изучение одновременно трех опухолевых маркеров (СА-19-9, РЭА и альфа-фетопротеина) в сыворотке крови 108 больных КРР при различных стадиях опухолевого процесса, у 26 больных ЯК и у практически здоровых людей . Авторы выявили достоверное различие этих показателей с локальным КРР и ЯК (СА–19-9 и РЭА), а также у больных с локальным и генерализованным КРР. Показатели опухолевых маркеров при ЯК соответствовали нормальным зна-чениям. Ни в одном наблюдении при ограниченном процессе уровень СА-19-9 не превышал 1 000 ед/мл, РЭА - 20,0 нг/мл. Показатели альфа-фетопротеина у больных КРР были в пределах нормативных значений и повышались только при генерализации опухолевого процесса, что не позволяет применять этот маркер в диагностике КРР. При использовании комплекса СА–19-9 и РЭА диагностическая чувствительность со-ставила 91% и значительно превышала этот показатель в сравнении с диагностической чувствительностью одного опухолевого маркера.

СА-125

G. Mavligit и соавт. обнаружили высокие уровни СА-125 у больных с метастазами КРР в печени при нормальном уровне РЭА . Авторы полагают, что определение СА-125 у больных КРР с нормальными значениями РЭА может быть полезно в оценке распространенности опухолевого процесса.

К сожалению, исходя из вышеизложенных данных «идеального» опухолевого маркера, обладающего высоким уровнем специфичности и чувствительности к определенному виду опухоли, не существует. Но при одновременном определении исследуемых онкомаркеров можно с высокой достоверностью (~100%) предположить наличие КРР, уточнить стадию процесса (рост уровня СА-125 при метастатическом поражении печени).

В настоящее время существует мультикомплексные системы, т. н. биологические микрочипы, позволяющие определить одновременно до 6 маркеров онкологических заболеваний, которые высоко коррелируют с результатами, полученными при индивидуальном определении каждого онкомаркера с использованием стандартных тест-систем ИФА . Данный метод определения онкомаркеров наиболее удобный и экономически выгодный, что позволяет использовать его в скрининге КРР.

Опухолевая М2-пируваткиназа (М2-П) – высокоспецифичный опухолевый белок, не обладает органоспецифичностью и может быть маркером выбора для диагностики разных опухолей. М2-П является метаболическим маркером, наиболее рано и в достаточном для определения количестве поступает в кровоток. Является индикатором агрессивности злокачественной опухоли . В совокупности с определением других онкомаркеров опухолевая М2-П может быть использована в скрининге КРР.

Тканевые маркеры колоректального рака

MSI (микросателлитная нестабильность) – тканевой маркер КРР. Микросателлиты – повторяющиеся короткие (1–5 нуклеотидов) последовательности ДНК. MSI – потеря или добавление такой последовательности аллеля микросателлита, которая возникает из-за отсутствия гена коррекционной репарации ДНК (MMR). MSI является суррогатным маркером и может использоваться для определения прогноза и эффективности адьювантной терапии при КРР. MSI является положительным прогностическим марке-ром, при ее наличии результаты лечения КРР улучшаются на 15% .

Р53 – тканевой маркер КРР, является геном-супрессором опухоли и кодирует фактор транскрипции, участвующий в регуляции апоптоза, ангиогенеза, клеточного цикла. Мутации гена р53 определяются примерно у половины больных КРР и, по-видимому, возникают сравнительно поздно в процессе онкогенеза на этапе перерождения диспластических полипов в инвазивный рак. Являясь значимым негативным прогностическим фактором, р53 также играет роль в развитии резистентности опухоли к лучевой терапии .

K-RAS – тканевой маркер КРР, онкоген, гуанин-связывающий белок, участвующий в передаче сигналов, влияющих на клеточную пролиферацию и индукцию апоптоза. Му-тации K-RAS определяются у 40–50% больных КРР и связаны с отрицательным прогнозом и резистентностью к таргетным препаратам – антителам к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). Прогностическую роль мутации K-RAS нельзя считать до конца установленной, т. к. имеются данные, что только специфический ее тип, встречающийся у 10% пациентов, связан с отрицательным прогнозом .

Эндоскопические методы исследования толстой кишки

Фиброколоноскопия (ФКС) является золотым стандартом в скрининге КРР, позволяет выявить и удалить полипы, провести биопсию опухоли, расположенной в толстой кишке. Специфичность и чувствительность ФКС при выявлении полипов и новообразований высока.

В отделении гастроэнтерологии ГКБ №12 г. Москвы (клиническая база кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета РHИМУ им. Н.И. Пирогова) проведен ретроспективный анализ историй болезней пациентов, обследованных за период 2007–2009 гг. с обязательным проведением ФКС как основного критерия включения в исследование.

В анализируемую группу вошли 652 пациента от 40 до 76 лет. Преобладали (58%) лица пожилого возраста (60–76 лет). Средний возраст обследованных составил 57 ± 8,5 лет. Из них: 251 (38,4%) мужчина и 401 (61,5%) женщина. Показаниями для проведения ФКС данным пациентам послужили жалобы на боли по ходу толстой кишки (n = 203; 52,4%), анемический синдром (n = 265; 40,6%), диарея (n = 33; 8,5%), снижение массы тела (n = 31;8%), обстипация (n = 97; 25%), патологические примеси в кале (n = 23; 5,9%).

Оценивались данные физикального осмотра, изменения показателей клинического и биохимического анализов крови. Всем пациентам проводилось копрологическое исследование и анализ фекалий на скрытую кровь. В 223 (34,2%) случаях при ФКС выполнялась биопсия слизистой из различных участков толстой кишки.

У 328 (50,6%) пациентов установлено функциональное расстройство кишечника. Полипы толстой кишки обнаружены у 130 (19,9%) пациентов. У 4/130 (1,2%) больных, по данным морфологического исследования, выявлена малигнизация полипов. Реже диагностировали дивертикулярную болезнь толстой кишки (n = 102; 15,3%), НЯК (n = 20; 3,1%), БК (n = 10; 1,5%), псевдомембранозный колит (n = 34; 0,5%). У 59/652 (9,1%) пациентов при ФКС обнаружен КРР с последующей морфологической верификацией.

Результаты проведенного исследования продемонстрировали высокую частоту выявления органической патологии у обследованных пациентов в нашей клинике, причем почти у 10% диагностированы различные стадии злокачественных новообразований толстой кишки. Кроме того, по результатам ФКС, 130 пациентов отнесли к группе высокого риска развития КРР, что диктует необходимость проведения у них ежегодного обследования толстой кишки.

Кроме стандартной колоноскопии в настоящее время существует несколько вариантов визуализации толстой кишки, позволяющих обнаружить скрытые повреждения толстой кишки, плоские поражения, которые при обычной ФКС не могут быть выявлены. К таким методам относят: электронную хромоэндоскопию, виртуальную колоноскопию, МРТ толстой кишки.

Электронная хромоэндоскопия – наиболее точный метод на сегодняшний день для выявления плоских форм опухолей и полипов. Он является простым, информативным и не требующим специального оборудования методом, объединяя хромоскопию и колоноскопию, значительно повышает диагностические возможности обычного эндоскопического исследования в выявлении скрытых патологических морфофункциональных изменений слизистой оболочки толстой кишки, что особенно важно на догоспитальном этапе обследования больных .

Вирутальная колоноскопия является исключительно диагностической процедурой. Для выполнения биопсии образований, удаления полипов требуется обычная ФКС.

Кроме того приобретает широкое распространение неинвазивный метод осмотра тол-стой кишки – компьютерная колоноскопия, преимуществами которой является неинвазивность исследования и минимальный риск повреждения толстой кишки в сравнении с ФКС; может выполняться пациентам, которым противопоказано проведение колоноскопии. Чувствительность данного метода при диагностике полипов более 1 см составляет 90%, при полипах размером 0,5–0,9 см – 80% и 67% – при полипах до 5 мм. Специфичность метода зависит от размера новообразования . Но существует также и ряд недостатков данной манипуляции: ограничено применение у пациентов с выраженным ожирением, а также следует учитывать уровень рентгеновского облучения (при однократном проведении компьютерной колоноскопии доза полученной радиации соответствует уровню, приобретаемому человеком в течение 20 мес. обычной жизни).

Применение современной эндоскопической аппаратуры для диагностики ранних дегенеративно-воспалительных изменений слизистой оболочки и неоплазий с помощью узкоспектральной (NBI) и магнификационной (Zoom) эндоскопии, эндосонографии и конфокальной эндоскопии ограничено в широкой клинической практике из-за экономических проблем (дорогостоящее оборудование) и сложной интерпретации полученных результатов.

Заключение

ФКС необходимо включать в обязательный перечень методов обследования пациентов гастроэнтерологического профиля после 40 лет с целью раннего выявления органической патологии толстой кишки независимо от характера жалоб, поскольку более поло-вины пациентов попадают в общехирургические стационары в связи с развитием осложнений (острая толстокишечная непроходимость, перфорация опухоли, перитонит и др.).

С целью ранней диагностики патологии толстой кишки необходимо проводить скрининг КРР уже на этапе амбулаторной службы для выявления групп риска, для чего необходимо создать универсальный алгоритм обследования пациентов на основании использования современных инструментальных диагностических методов, внедрить суммарный тест на наличие КРР с помощью биочипов, включающий онкомаркеры (СА-125, СА-19-9, РЭА, М2-пируваткиназа).

Целесообразно также проводить генетическое обследование родственников первой ли-нии пациентов с КРР. Кроме этого, необходимо создать информационно-образовательную программу для пациентов и их родственников, интернет-сайт, бюллетень, школы и др., разработать учебно-методические пособия (рекомендации), отражающие аспекты ранней диагностики и профилактики КРР.

Литература
1. Земляной В.П., Трофимова Т.Н., Непомнящая С.Л. и др. Современные методы диагностики и оценки степени распространенности рака ободочной и прямой кишки // Практ. онкол. – 2005. - № 2. – С. 71-80.
2. Black R.J., Sharp L., Kendruck S.W. Trends in Cancer Survival in Scotland 1968-1990 // Edinbourgh: National Health Service in Scotland, Information & Statistics Division - 1993.
3. Levi F., Lucchini F., Negri E. et al. Cancer mortality in the European Union, 1988-1997: The fall may approach 80000 deaths a year // J. Cancer – 2002. - Vol. 98. - P. 636-637.
4. Burt R.W., Bishop D.T., Lynch H.T. et al. Risk and surveillance of individuals with heritable factors for colorectal cancer // Bull World Health Organ – 1990. - Vol. 68. - Р. 655–665
5. Руководство по медицинской профилактике // Под ред. Р.Г. Оганова, Р.А. Хальфина. – М // ГЭОТАР-Медиа – 2007 - С. 464.
6. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпита-ламина на активность антиоксидантных защитных систем у крыс // Докл. РАН - 1997 - Т. 352. - С. 831-833.
7. Boyle P., Leon M.E. Epidemiology of colorectal cancer // Brit. Med. Bull. – 2002. – Vol. 64. – P. 1-25.
8. Collins J.F., Lieberman D.A., Durbin T.E. at al. Accuracy of screening for fecal oc-cult blood on a single stool sample obtained by digital rectal examination: a compar-ison with recommended sampling practice // Ann. Intern. Med. – 2005. – Vol. 142. – Р. 81–85.
9. Allison J.E., Sakoda L.C., Levin T.R. et al. Screening for colorectal neoplasms with new fecal occult blood tests: update on performance characteristics // J. Natl. Cancer Inst. – 2007. – Vol. 99 – Р. 1462–1470.
10. Сolorectal cancer screening World Gastroenterology Organisation/International Di-gestive Cancer Alliance Practice Guidelines http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/06_colorectal cancer_screening.pdf.
11. Greenberger N.J., Blumberg R.S., Burakoff R. et al. Current Diagnosis and Treat-ment // Gastroenterol. Hepatol. Endoscopy. – 2009. – Vol. 22 – Р. 263-264.
12. Ahlquist D.A., Skoletsky J.E., Boynton K.A. et al. Colorectal cancer screening by detection of altered human DNA in stool: feasibility of a multitarget assay panel // Gastroenterol. – 2000. – Vol. 119. – Р. 1219-1227.
13. Gold., Freedman S.O. Specific carcinoembrionic antigens of the human digestive system // 11 J. Exp. Med. – 1965. - Vol. 122. - P. 467-481
14. Uedo N., Isbikawa H., Narahara H. et al. // Cancer Detect. Prev. – 2000. - Vol. 24. - P. 290-294.
15. Скворцов СВ., Храмченко ИМ., Кушликский Н.Е. Опухолевые маркеры в оценке степени распространенности опухолевого процесса при злокачествен-ных новообразованиях желудочно-кишечного тракта // Клин. лаб. диагн. - 1999. - № 9. - С.26.
16. Mavligit G.M., Eitrov Z. // Am. J. Clin. Oncol. – 2000. - Vol. 23. - P. 213-215.
17. Савватеева Е.Н., Дементьева Е.И. Биологический микрочип для одновремен-ного количественного иммунологического анализа маркеров онкологических заболеваний в сыворотке крови человека // Бюл. экспер. Биол: ежемесячный международный научно-теоретический журнал. – 2009. - № 6. - С. 679-683.
18. Popat S.,.Hubner R.,.Houlston .R.S. Systematic review of microsatellite instability and .colorectal cancer prognosis // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol. 86. – Р. 609-618.
19. Munro A.J., Lain S., Lane D.P. P53 abnormalities and outcomes in colorectal cancer: a systematic review // Br. J. Cancer. – 2005. – Vol. 14. – Р. 434-444.
20. Andreyev H.J., Norman A.R., Cunningham D. at al. Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: the multicenter "RASCAL" study // 1998. - Vol. 69. – Р. 675-684.
21. Andreyev H.J., Norman A.R., Cunningham D. at al. Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: the "RASCAL II" study. – 2001. - Vol. 85. – Р. 692-696.
22. Sonnenberg A., Delco F., Bauerfeind P. Is virtual colonoscopy a cost effective op-tion to screen for colorectal cancer? // Am. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94. – P. 2268-2274.

– это злокачественная опухоль толстого кишечника. На начальном этапе протекает бессимптомно. В последующем проявляется слабостью, недомоганием, потерей аппетита, болями в животе, диспепсией, метеоризмом и кишечными расстройствами. Возможны явления кишечной непроходимости. Изъязвление новообразования сопровождается кровотечениями, однако примесь крови в кале при колоректальном раке верхних отделов кишечника может визуально не определяться. Диагноз устанавливают с учетом жалоб, анамнеза, данных осмотра, анализа кала на скрытую кровь, колоноскопии, ирригоскопии, УЗИ и других исследований. Лечение – операции, химиотерапия, радиотерапия.

Общие сведения

Колоректальный рак – группа злокачественных новообразований эпителиального происхождения, расположенных в области толстой кишки и анального канала. Является одной из самых часто встречающихся форм рака. Составляет почти 10% от общего количества диагностированных случаев злокачественных эпителиальных опухолей во всем мире. Распространенность колоректального рака в различных географических зонах сильно различается. Самая высокая заболеваемость выявляется в США, Австралии и странах Западной Европы.

Специалисты нередко рассматривают колоректальный рак как «болезнь цивилизации», связанную с увеличением продолжительности жизни, недостаточной физической активностью, употреблением большого количества мясных продуктов и недостаточного количества клетчатки. В последние десятилетия в нашей стране отмечается рост заболеваемости колоректальным раком. 20 лет назад данное заболевание находилось на 6-м месте по распространенности у пациентов обоих полов, в настоящее время переместилось на 3-е место у мужчин и на 4-е у женщин. Лечение колоректального рака осуществляют специалисты в сфере клинической онкологии , гастроэнтерологии, проктологии и абдоминальной хирургии.

Причины колоректального рака

Этиология колоректального рака точно не установлена. Большинство исследователей считают, что патология относится к числу полиэтиологических заболеваний, возникающих под влиянием различных внешних и внутренних факторов, основными из которых являются генетическая предрасположенность, наличие хронических болезней толстого кишечника, особенности диеты и образа жизни.

1. Погрешности в питании. Современные специалисты все больше акцентируются на роли питания в развитии злокачественных опухолей толстой кишки . Установлено, что колоректальный рак чаще диагностируется у людей, которые употребляют много мяса и мало клетчатки. В процессе переваривания мясных продуктов в кишечнике образуется большое количество жирных кислот, превращающихся в канцерогенные вещества.
2. Нарушение эвакуаторной функции кишечника. Малое количество клетчатки и недостаточная физическая активность приводят к замедлению кишечной перистальтики. В результате большое количество канцерогенных агентов в течение длительного времени контактирует со стенкой кишечника, провоцируя развитие колоректального рака. Фактором, усугубляющим данное обстоятельство, является неправильная обработка мяса, еще больше увеличивающая количество канцерогенов в пище. Определенную роль играют курение и употребление алкоголя.
3. Воспалительная патология кишечника. По статистике, пациенты с хроническими воспалительными заболеваниями толстого кишечника страдают колоректальным раком чаще людей, не имеющих подобной патологии. Самый высокий риск отмечается у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона . Вероятность возникновения колоректального рака напрямую коррелирует с продолжительностью воспалительного процесса. При длительности болезни менее 5 лет вероятность малигнизации составляет примерно 5%, при длительности более 20 лет – около 50%.
4. Полипы кишечника. У больных полипозом толстого кишечника колоректальный рак выявляется чаще, чем в среднем по популяции. Одиночные полипы перерождаются в 2-4% случаев, множественные – в 20% случаев, ворсинчатые – в 40% случаев. Вероятность перерождения в колоректальный рак зависит не только от количества полипов, но и от их размеров. Полипы размером менее 0,5 см практически никогда не подвергаются малигнизации . Чем крупнее полип – тем выше риск озлокачествления.

Симптомы колоректального рака

На I-II стадиях заболевание может протекать бессимптомно. В последующем проявления зависят от локализации и особенностей роста новообразования. Наблюдаются слабость, недомогание, утомляемость, потеря аппетита, неприятный привкус во рту, отрыжка, тошнота, рвота, метеоризм и чувство тяжести в эпигастрии. Одним из первых признаков колоректального рака часто становятся боли в животе, более выраженные при опухолях левой половины кишечника (особенно – ободочной кишки).

Для таких новообразований характерен стенозирующий или инфильтративный рост, быстро приводящий к хронической, а потом и к острой кишечной непроходимости. Боли при кишечной непроходимости резкие, внезапные, схваткообразные, повторяющиеся через 10-15 минут. Еще одним проявлением колоректального рака, ярче выраженным при поражении ободочной кишки, становятся нарушения деятельности кишечника, которые могут проявляться в виде запоров, диареи либо чередования запоров и поносов, метеоризма.

Колоректальный рак, расположенный в правом отделе толстого кишечника, чаще растет экзофитно и не создает серьезных препятствий продвижению химуса. Постоянный контакт с кишечным содержимым и недостаточное кровоснабжение, обусловленное неполноценностью сосудов новообразования, провоцируют частые некрозы с последующим изъязвлением и воспалением. При таких опухолях особенно часто выявляются скрытая кровь и гной в кале. Наблюдаются признаки интоксикации, связанные с всасыванием продуктов распада новообразования во время их прохождения по кишечнику.

Колоректальный рак ампулярного отдела прямой кишки тоже часто изъязвляется и воспаляется, однако в подобных случаях примеси крови и гноя в кале легко определяются визуально, а симптомы интоксикации выражены менее ярко, поскольку некротические массы не успевают всасываться через стенку кишечника. В отличие от геморроя , кровь при колоректальном раке появляется в начале, а не в конце дефекации. Типичным проявлением злокачественного поражения прямой кишки является чувство неполного опорожнения кишечника. При новообразованиях анального отдела наблюдаются боли при дефекации и лентообразный стул.

Из-за повторяющихся кровотечений может развиваться анемия. При локализации колоректального рака в правой половине толстого кишечника признаки анемии нередко появляются уже на начальном этапе болезни. Данные внешнего осмотра зависят от расположения и размеров опухоли. Новообразования достаточно большого размера, расположенные в верхних отделах кишечника, удается прощупать при пальпации живота. Колоректальный рак прямой кишки выявляется в ходе ректального осмотра.

Осложнения

Самым распространенным осложнением колоректального рака является кровотечение, возникающее у 65-90% пациентов. Частота кровотечений и объем кровопотери сильно варьируют. В большинстве случаев наблюдаются небольшие повторяющиеся потери крови, постепенно приводящие к развитию железодефицитной анемии . Реже при колоректальном раке возникают профузные кровотечения, представляющие угрозу для жизни больного. При поражении левых отделов сигмовидной кишки нередко развивается обтурационная кишечная непроходимость . Еще одним тяжелым осложнением колоректального рака является перфорация стенки кишечника.

Новообразования нижних отделов толстого кишечника могут прорастать соседние органы (влагалище, мочевой пузырь). Локальное воспаление в области низко расположенной опухоли может провоцировать гнойные поражения окружающей клетчатки. Прободение кишки при колоректальном раке верхних отделов кишечника влечет за собой развитие перитонита . В запущенных случаях может наблюдаться сочетание нескольких осложнений, что существенно увеличивает риск оперативного вмешательства.

Диагностика

Диагноз колоректального рака устанавливает специалист-онколог на основании жалоб, анамнеза, данных общего и ректального осмотра и результатов дополнительных исследований. Наиболее доступными скрининговыми исследованиями при колоректальном раке являются анализ кала на скрытую кровь, ректороманоскопия (при низком расположении опухоли) либо колоноскопия (при высоком расположении новообразования). При недоступности эндоскопических методик пациентов с подозрением на колоректальный рак направляют на ирригоскопию . Учитывая более низкую информативность рентгенконтрастных исследований, особенно при наличии небольших одиночных опухолей, в сомнительных случаях ирригоскопию повторяют.

Для оценки агрессивности местного роста колоректального рака и выявления отдаленных метастазов проводят рентгенографию грудной клетки , УЗИ органов брюшной полости , УЗИ органов малого таза, цистоскопию , урографию и т. д. В сложных случаях при прорастании близлежащих органов больного с колоректальным раком направляют на КТ и МРТ внутренних органов. Назначают общий анализ крови для определения тяжести анемии и биохимический анализ крови для оценки нарушений функций печени.

Лечение колоректального рака

Основной метод лечения злокачественной опухоли данной локализации – хирургический. Объем операции определяется стадией и локализацией новообразования, степенью нарушения кишечной проходимости, тяжестью осложнений, общим состоянием и возрастом больного. Обычно выполняют резекцию сегмента кишки, одновременно удаляя близлежащие лимфоузлы и околокишечную клетчатку. При колоректальном раке нижних отделов кишечника в зависимости от локализации новообразования осуществляют брюшноанальную экстирпацию (удаление кишки вместе с замыкательным аппаратом и наложение сигмостомы) или сфинктеросохраняющую резекцию (удаление пораженного отдела кишечника с низведением сигмовидной кишки при сохранении замыкательного аппарата).

При распространении колоректального рака на другие отделы кишечника, желудок и брюшную стенку без отдаленного метастазирования выполняют расширенные операции. При колоректальном раке, осложненном кишечной непроходимостью и перфорацией кишечника, проводят двух– или трехэтапные хирургические вмешательства. Вначале накладывают колостому . Новообразование удаляют сразу или через некоторое время. Колостому закрывают через несколько месяцев после первой операции. Назначают пред- и послеоперационную химиотерапию и радиотерапию.

Прогноз и профилактика

Прогноз при колоректальном раке зависит от стадии болезни и тяжести осложнений. Пятилетняя выживаемость после радикальных оперативных вмешательств, проведенных на I стадии, составляет около 80%, на II стадии – 40-70%, на III стадии – 30-50%. При метастазировании лечение колоректального рака преимущественно паллиативное, пятилетнего рубежа выживаемости удается достичь только 10% пациентов. Вероятность появления новых злокачественных опухолей у больных, перенесших колоректальный рак, составляет 15-20%. Профилактические мероприятия включают обследование пациентов из групп риска, своевременное лечение заболеваний, которые могут спровоцировать развитие новообразования.

Похожие статьи