Этиология и встречаемость недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) . Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) (MIM №305900), наследственная склонность к гемолизу, - Х-сцепленное заболевание антиоксидантного гомеостаза, вызванное мутациями в гене G6PD. В областях, эндемичных по малярии, недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) имеет распространенность от 5-25%; в неэндемичных областях распространенность менее 0,5%.
Подобно серповидноклеточной анемии, (Г6ФД) имеет высокую частоту на некоторых территориях, поскольку вызывает у гетерозиготных носителей повышенную сопротивляемость к малярии, и таким образом дает им селективное преимущество.
Патогенез недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)
Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) - первый фермент в гексозомонофосфатном шунте, метаболическом пути, критически важном для синтеза НАДФ. НАДФ необходим для восстановления окисленного глутатиона. В эритроцитах восстановленный глутатион используется для детоксикации оксидантов, образующихся при взаимодействии гемоглобина и кислорода с внешними факторами, такими как лекарства, инфекции или метаболический ацидоз.
Чаще всего (Г6ФД) возникает вследствие мутаций в Х-сцепленном гене G6PD, снижающих либо каталитическую активность, либо устойчивость фермента, либо и то и другое. Когда активность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) достаточно низкая, дефицит НАДФ приводит к недостаточному восстановлению окисленного глутатиона во времени окислительного стресса. Это вызывает окисление и накопление внутриклеточных белков (телец Хайнца) и образование ригидных эритроцитов, легко подвергающихся гемолизу.
Наиболее частые аллели G6PD , приводящие к неустойчивости белка, вызывают преждевременное старение эритроцитов. Поскольку эритроциты не имеют ядра, новая мРНК глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа (Г6ФД) не синтезируется; поэтому эритроциты не в состоянии заменять глюкозо-6-фосфат дегидрогеназу (Г6ФД) по мере его деградации. Следовательно, при действии окислительных агентов гемолиз начинается с более старых эритроцитов и постепенно захватывает все более молодые эритроциты, в зависимости от степени окислительного стресса.
Фенотип и развитие недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)
Так как заболевание Х-сцепленное , недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) преимущественно и наиболее сильно поражает мужчин. Редкие женщины с клинической симптоматикой имеют смещение инактивации Х-хромосомы, у которых в предшественниках эритроцитов активна Х-хромосома, несущая аллель болезни недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД).
Кроме пола, тяжесть (Г6ФД) зависит от конкретной мутации гена G6PD. В общих чертах мутации, часто встречающиеся в Средиземноморском бассейне (Г6ФД В или средиземноморские), приводят к более тяжелым формам, чем африканские (Г6ФД А- варианты). В эритроцитах пациентов со средиземноморскими вариантами активность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) падает до недостаточного уровня за 5-10 дней после их появления в кровотоке, тогда как в эритроцитах пациентов с глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) А- вариантами активность ГбФд снижается до недостаточного уровня только через 50-60 дней.
Следовательно, у пациентов с тяжелыми формами недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) средиземноморского типа гемолизу подвержены большинство эритроцитов, а у пациентов с вариантами глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) А- - только 20-30%.
Чаще всего (Г6ФД) обнаруживается или как неонатальная желтуха, или как острая гемолитическая анемия. Максимальная встречаемость неонаталь-ной желтухи происходит в течение 2-3-го дня жизни. Тяжесть желтухи колеблется от преклинической до ядерной желтухи; связанная анемия редко бывает тяжелой.
Эпизоды острой гемолитической анемии обычно начинаются во время окислительного стресса и заканчиваются после гемолиза эритроцитов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД); следовательно, тяжесть анемии, связанной с острыми гемолитическими кризами, прямо пропорциональна степени недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) и выраженности окислительного стресса.
Наиболее частые пусковые механизмы - вирусные и бактериальные инфекции, но также к гемолизу могут приводить множество лекарственных средств и токсинов. Название заболевания - «фавизм» происходит от гемолиза, вызванного употреблением конских бобов Vicia fava пациентами с тяжелыми формами недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД), например, средиземноморскими; бобы содержат b-гликозиды, оксиданты естественного происхождения.
Помимо неонатальной желтухи и острой гемолитической анемии , недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) иногда вызывает врожденную или хроническую несфероцитарную гемолитическую анемию. Пациенты с хронической не-сфероцитарной гемолитической анемией обычно имеют выраженную недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД), вызывающую хроническую анемию и повышенную предрасположенность к инфекциям. Предрасположенность к инфекциям возникает в связи с тем, что поступления НАДФ в гранулоциты недостаточно, чтобы поддерживать окислительную реакцию, необходимую для разрушения фагоцитированных бактерий.
Особенности фенотипических проявлений недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)
:
Возраст начала: неонатальный
Гемолитическая анемия
Неонатальная желтуха
Лечение недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)
Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) следует заподозрить у пациентов африканского, средиземноморского или азиатского происхождения, имеющих острый гемолитический эпизод или неонатальную желтуху. Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) диагностируют измерением активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) в эритроцитах; эта активность должна быть измерена только в том случае, если пациент не имел переливаний крови или острого гемолиза (поскольку недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) первоначально развивается в более старых эритроцитах, измерение активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) преимущественно в молодых эритроцитах во время или немедленно после гемолитического эпизода, часто дает ложноотрицательный результат).
Ключ к оказанию помощи при недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) - предотвращение гемолиза быстрым лечением инфекций и исключением лекарств с оксидантным эффектом (например, сульфаниламидов, сульфонов, нитрофуранов) и токсинов (например, нафталина). Хотя большинство пациентов во время гемолитического эпизода не нуждаются в медицинском вмешательстве, в случае выраженной анемии и гемолиза может потребоваться переливание эритроцитарной массы и интенсивное наблюдение. Пациенты с неонатальной желтухой хорошо отвечают на такую же терапию, как и при неонатальной желтухе другого генеза (регидратацию, светотерапию и обменные переливания крови).
Риски наследования недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)
Все мальчики у матери, несущей мутацию в гене G6PD , имеют 50% шансы быть больными, а все дочери - 50% шансов оказаться носительницами. Все дочери больного отца будут носительницами, но сыновья будут здоровы, поскольку больной отец не передает X хромосому сыновьям. Риск того, что девочки-носительницы будут иметь клинически значимые симптомы, низкий, так как достаточное смещение инактивации Х-хромосомы встречается сравнительно редко.
Пример недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) . Л.М., ранее здоровый 5-летний мальчик, поступил в неотложное отделение с лихорадкой, бледностью, тахикардией, одышкой, заторможенностью; в остальном результаты его клинического осмотра оказались без особенностей. Утром перед поступлением он был здоров, но в течение дня появились боли в животе, головная боль, поднялась температура тела; вечером начались одышка и заторможенность. Он не принимал никаких лекAPCтвенных средств или известных токсинов, результаты токсикологического анализа мочи оказались отрицательными. Результаты других лабораторных тестов показали огромный внутрисосудистый гемолиз и гемоглобинурию.
После реанимации ребенок переведен в отделение ; гемолиз разрешился без дальнейшего вмешательства. Пациент по этнической принадлежности - грек; его родители были не осведомлены о случаях гемолиза в семье, хотя мать имела несколько дальних родственников в Европе с «проблемами крови». Дальнейший опрос выяснил, что утром перед заболеванием ребенок поел конские бобы в саду, пока мать работала во дворе.
Наследственный дефицит ферментов эритроцитов проявляется чаще всего при действии на организм некоторых токсинов и лекарств в виде острого гемолиза, реже - хронического гемолиза. Среди них наиболее распространен дефицит Г-6ФД.
Г-6ФД - это первый фермент анаэробного гликолиза или пентозного шунта. Он играет большую роль в устранении токсических перекисей в эритроцитах. Г-6ФД представляет собой полимер, состоящий из 2-6 единиц; димер из двух цепей - активная форма энзима; его концентрация в клетке зависит от концентрации НАДФ, которая увеличивается под влиянием оксидантов, приводя к росту активности Г-6ФД.
Существует более 100 вариантов Г-6ФД. У лиц разных рас в эритроцитах находят разные изоэнзимы Г-6ФД, несколько отличающиеся по своей активности и стабильности. В большинстве случаев дефицит фермента остается бессимптомным в обычных условиях и проявляется гемолитическими кризами при приеме медикаментов-оксидантов. Иногда при более выраженном дефиците Г-6ФД гемолиз происходит хронически. Он осуществляется всегда при накоплении в эритроцитах перекисей, которые способствуют окислению гемоглобина (появление телец Гейнца) и липидов эритроцитарной мембраны.
Генетическая передача дефицита Г-6ФД связана с полом. Соответствующий ген находится в Х-хромосоме в локусе, близком к локусу дальтонизма и удаленном от локуса гемофилии. Мужчины -- носители измененного гена всегда обнаруживают клинические проявления этой патологии. У женщин-гетерозигот проявления нерезко выражены или отсутствуют, и наоборот, у редких женщин-гомози-гот имеется выраженная энзимопения.
По некоторым данным насчитывается более 100 млн носителей патологического гена. Дефицит Г-6ФД особенно распространен среди лиц с темной кожей, включая 10% темнокожих американцев и 10-30% темнокожих африканцев. Эта патология распространена также в бассейне Средиземного моря, на Среднем Востоке, в Саудовской Аравии. Встречается она и на Дальнем Востоке - в Китае, Юго-Восточной Азии. При некоторых вариантах имеется отчетливый как бы защитный эффект этой патологии от малярии .
Клиника. Тяжесть заболевания связана с интенсивностью дефицита. Небольшой дефицит (в пределах 20% от нормы) может проявиться острым медикаментозным гемолизом, более выраженный - желтухой новорожденного, хроническим гемолизом.
Эпизоды острого гемолиза возникают почти всегда под влиянием медикамента-оксиданта, что впервые было описано при лечении примахином. Позже стало известно также действие других противомалярийных средств, сульфаниламидов, нитрофурановых производных (фурадонин), некоторых аналгетиков (амидопирин, аспирин) и других лекарств (хинидин, амильган, бенемид и т. д.). Недостаточность печени и почек (с нарушением выделения медикаментов из организма) благоприятствует острому гемолизу в связи с дефицитом Г-6ФД.
После приема медикаментов через 2-3 дня развивается гемолиз с анемией, лихорадкой, желтухой, а в случае массивного гемолиза - гемоглобинурия. Анемия обычно умеренная, нормохромная, с повышением числа ретикулоцитов; в эритроцитах находят тельца Гейнца. Анемия нарастает к 10-му дню. Затем с 10-го по 40-й день (даже если прием медикамента не прекращен) происходит репарация, анемия уменьшается, нарастает число эритроцитов при высоком ретикулоцитозе (до 25-30%), отражающем интенсивность костно-мозгового кроветворения. Наконец, наступает так называемая фаза равновесия, во время которой анемия отсутствует, хотя гемолиз и активное кроветворение еще продолжаются. Последующее выздоровление связано с тем, что «старые» эритроциты, чувствительные к медикаменту, постепенно разрушаются, а вновь образованные содержат большее количество Г-6ФД и устойчивы к гемолизу. Однако эта устойчивость является относительной (прием больших доз препарата может вызвать гемолиз) или временной. Указанные проявления с довольно благоприятным течением более характерны для лиц с темной кожей. У лиц с белой и желтой кожей проявления дефицита Г-6ФД могут быть более тяжелыми. Интенсивный гемолиз сопровождается лихорадкой, шоком, гемоглобинурией, анурией. Тяжесть проявлений не уменьшается, если препарат не отменен. Заболевание провоцируется множеством различных медикаментов и прежде всего упомянутых выше, которые вводятся иногда в небольшой дозе и кратковременно. Некоторые инфекции (грипп, вирусный гепатит) также могут спровоцировать острый гемолиз.
Хроническая гемолитическая анемия вследствие дефицита Г-6ФД встречается только у лиц белой расы. Анемия обнаруживается у новорожденных и маленьких детей. Она остается умеренно выраженной, иногда осложняется острым гемолизом или эритробла-стопенией. Нарушений роста и серьезных осложнений, характерных для серповидно-клеточной болезни и талассемии, не наблюдают.
В качестве диагностики простым, ориентировочным тестом является обнаружение телец Гейнца. Спонтанно или после инкубации в присутствии фенилгидразина в значительной части эритроцитов с дефицитом Г-6ФД обнаруживают включения, представляющие собой преципитаты производных гемоглобина. Тельца Гейнца неспецифичны и встречаются у больных с другими энзимопатиями эритроцитов, токсической анемией и нестабильностью гемоглобина. Ряд методов полукачественного определения дефицита Г-6ФД позволяет выявить его до развития гемолиза. Большинство из них основаны на использовании чувствительности окрашенного индикатора к феномену превращения НАДФ в НАДН, что происходит под действием Г-6ФД. Так, тест Motulski основан на измерении времени обесцвечивания крезилового бриллиантового. Тест Brewer оценивает скорость уменьшения метгемоглобина метиленовым синим.
Количественная оценка активности фермента проводится с помощью спектрофотометрии и колориметрии. При оценке результатов этих тестов на разных этапах наблюдения больного могут быть ошибки, связанные, в частности, с тем, что высокий ретикулоцитоз может маскировать дефицит Г-6ФД, так как эти клетки содержат большее количество фермента.
Лечение этой патологии симптоматическое. При остром гемолизе с большим падением гемоглобина проводят гемотрансфузии. Следует избегать недостаточно обоснованного применения медикаментов, которые вызывают острый гемолиз при дефиците Г-6ФД.
(+38 044) 206-20-00
Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.
У Вас? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни . Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача , чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.
Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации , возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой . Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе . Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab , чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.
Другие заболевания из группы Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм:
| B12-дефицитная анемия |
| Анемии, обусловленные нарушением синтеза утилизацией порфиринов |
| Анемии, обусловленные нарушением структуры цепей глобина |
| Анемии, характеризующиеся носительством патологически нестабильных гемоглобинов |
| Анемия Фанкони |
| Анемия, связанная со свинцовым отравлением |
| Апластическая анемия |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными Холодовыми агглютининами |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами |
| Болезни тяжелых цепей |
| болезнь Верльгофа |
| Болезнь Виллебранда |
| болезнь Ди Гулъелъмо |
| болезнь Кристмаса |
| Болезнь Маркиафавы-Микели |
| Болезнь Рандю - Ослера |
| Болезнь тяжелых альфа-цепей |
| Болезнь тяжелых гамма-цепей |
| Болезнь Шенлейн - Геноха |
| Внекостномозговые поражения |
| Волосатоклеточный лейкоз |
| Гемобластозы |
| Гемолитико-уремический синдром |
| Гемолитико-уремический синдром |
| Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом витамина Е |
| Гемолитическая болезнь плода и новорожденного |
| Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов |
| Геморрагическая болезнь новорожденных |
| Гистиоцитоз злокачественный |
| Гистологическая классификация лимфогранулематоза |
| ДВС-синдром |
| Дефицит К-витаминзависимых факторов |
| Дефицит фактора I |
| Дефицит фактора II |
| Дефицит фактора V |
| Дефицит фактора VII |
| Дефицит фактора XI |
| Дефицит фактора XII |
| Дефицит фактора XIII |
| Железодефицитная анемия |
| Закономерности опухолевой прогрессии |
| Иммунные гемолитические анемии |
| Клоповое происхождение гемобластозов |
| Лейкопении и агранулоцитозы |
| Лимфосаркомы |
| Лимфоцитома кожи (болезнь Цезари) |
| Лимфоцитома лимфатического узла |
| Лимфоцитома селезенки |
| Лучевая болезнь |
| Маршевая гемоглобинурия |
| Мастоцитоз (тучноклеточный лейкоз) |
| Мегакариобластный лейкоз |
| Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобластозах |
| Механическая желтуха |
| Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома) |
| Миеломная болезнь |
| Миелофиброз |
| Нарушения коагуляционного гемостаза |
| Наследственная a-fi-липопротеинемия |
| Наследственная копропорфирия |
| Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Леш - Найана |
| Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов |
| Наследственный дефицит активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы |
| Наследственный дефицит фактора X |
| Наследственный микросфероцитоз |
| Наследственный пиропойкилоцитоз |
| Наследственный стоматоцитоз |
| Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) |
| Наследственный эллиптоцитоз |
| Наследственный эллиптоцитоз |
| Острая перемежающаяся порфирия |
| Острая постгеморрагическая анемия |
| Острые лимфобластные лейкозы |
| Острый лимфобластный лейкоз |
| Острый лимфобластный лейкоз |
| Острый малопроцентный лейкоз |
| Острый мегакариобластный лейкоз |
| Острый миелоидный лейкоз (острый нелимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз) |
| Острый монобластный лейкоз |
ЭТИОЛОГИЯ. Заболевание, развивающееся в результате дефицита Г-6-ФД в эритроцитах. Предполагают, что окислители, в том числе и лекарственные, в таком эритроците снижают восстановленный глутатион, что, в свою очередь, создает условия окислительной денатурации ферментов, гемоглобина, составных компонентов, мембраны эритроцитов и влечет внутрисосудистый гемолиз или фагоцитоз. В настоящее время установлено 59 потенциальных гемолитиков при этой разновидности энзимопатии. В группу лекарственных средств, обязательно вызывающих гемолиз при недостаточности Г-6-ФД, относятся: противомалярийные, сульфаниламиды, производные нитрофурана (фурадонин, фурацилин, фуразолидон), производные анилина, нафталин и его производные, метиленовый синий, фенилгидразин. Гемолиз у больных с дефицитом Г-6-ФД могут вызывать вакцины. Течение заболевания обычно ухудшается под влиянием интеркуррентных инфекций, особенно вирусных. Гемолиз Г-6-ФД-дефицитных эритроцитов могут вызывать также эндогенные интоксикации и ряд растительных продуктов.
Структурный ген и ген-регулятор, обуславливающие синтез Г-6-ФД, располагаются на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита активности этого фермента в эритроцитах сцеплено с Х-хромосомой. Местоположение локуса, ответственного за синтез Г-6-ФД, в Х-хромосоме известно довольно точно. Недостаточность Г-6-ФД передается по наследству как неполностью доминантный, сцепленный с полом признак.
ПАТОГЕНЕЗ. Известно, что в эритроците Г-6-ФД катализирует реакцию: глюкозо-6-фосфат + НАДФ = 6-фосфоглюконат + НАДФБН. Поэтому в эритроцитах со сниженной активностью фермента Г-6-ФД уменьшается образование восстановленного никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (НАДФ) и связывание кислорода, а также снижается скорость восстановления метгемоглобина и понижается устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей - аскорбиновой кислоты, метиленового синего и др.
В механизме разрушения эритроцитов большое значение придается пониженному содержанию в этих клетках уровня восстановленного глутатиона и НАДФ - веществ, которые имеют существенное значение для жизнедеятельности эритроцитов. По мнению ряда авторов, гемолизирующие агенты ведут к образованию перекисей водорода. Возникновение последних происходит либо в результате непосредственной реакции окисления за счет кислорода оксигемоглобина (НbО3), либо в результате образования катаболитов, т.е. промежуточных продуктов распада, непосредственно окисляющих гемоглобин в метгемоглобин и восстановленный глутатион - в окисленную форму. По последнему механизму влияют катаболиты ацетилсалициловой кислоты, анилина, фенацетина, сульфамидов. По обоим механизмам осуществляется гемолиз ацетилфенилгидразином, примахином, гидрохином.
В нормальных клетках лекарственные вещества активируют реакции пентозофосфатного цикла, что способствует увеличению содержания в этих клетках восстановленных форм глутатиона и НАДФ, которые и принимают участие в обезвреживании окислителей. В эритроцитах с недостаточной активностью Г-6-ФД этот механизм отсутствует, поэтому при воздействии окислителей и некоторых лекарств подавляется активность тиоловых ферментов, возникают деструктивные изменения гемоглобина, что и приводит к гемолитическому процессу.
Непосредственный механизм гемолиза, по-видимому, заключается в повышении проницаемости мембраны эритроцитов по отношению к ионам натрия и калия. Повышение проницаемости мембраны эритроцитов по отношению к этим ионам может быть обусловлено снижением активности, а также прямым следствием нарушения глутатионового цикла эритроцитов. Распаду подвергаются в первую очередь наиболее старые эритроциты, в которых отмечается низкое содержание Г-6-ФД.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Заболевание может обнаруживаться у ребенка любого возраста. Недостаточность Г-6-ФД отмечается преимущественно у лиц мужского пола, обладающих, как известно, единственной Х-хромосомой. У женщин клинические проявления наблюдаются главным образом в случаях гомозиготности, т.е. при наличии двух дефицитных по Г-6-ФД хромосом.
Выделяют пять клинических форм недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах: 1) острый внутрисосудистый гемолиз - классическая форма недостаточности Г-6-ФД. Встречается повсеместно, но чаще среди представителей европеоидной и монголоидной рас. Развивается в результате приема лекарств, вакцинации, диабетического ацидоза, в связи с вирусной инфекцией. Проявления гемолиза начинаются обычно на 3-6-й день после приема терапевтической дозы того или иного препарата; 2) фавизм, связанный с употреблением в пищу или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых (Vicia fava); 3) гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с гемоглобинопатией, с групповой или резус-несовместимостью, осложняющаяся иногда ядерной желтухой; 4) наследственная хроническая гемолитическая анемия (несфероцитарная), обусловленная недостаточностью Г-6-ФД в эритроцитах; 5) бессимптомная форма.
Среди новорожденных с дефицитом Г-6-ФД эритроцитов часто наблюдается гипербилирубинемия с признаками гемолитической анемии, но в этих случаях доказательства серологического конфликта между матерью и ребенком обычно отсутствуют (отрицательный тест Кумбса, не обнаруживаются изоиммунные антитела). Заболевание может протекать доброкачественно, когда гипербилирубинемия не достигает критического уровня и уменьшается вместе с затиханием интенсивности гемолитического процесса. В более тяжелых случаях возможно развитие билирубиновой энцефалопатии.
У детей более старшего возраста недостаточность Г-6-ФД может проявляться в форме хронической (несфероцитарной) гемолитической анемии, течение которой обычно ухудшается под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема медикаментов. Более частой формой проявления этого наследственного дефекта являются гемолитические кризы после приема лекарств у внешне до того здоровых детей. Острый гемолиз, возникающий после приема лекарств, приводит к выраженной анемии, реже наблюдается гемоглобинурия. Несмотря на сравнительно благоприятное в большинстве случаев течение, у отдельных больных наблюдаются тяжелые осложнения в виде анурии и гиповолемического шока. В типичных случаях общее состояние ребенка тяжелое, кожные покровы желтой окраски. Отмечаются высокая лихорадка, сильная головная боль, общая разбитость. Могут наблюдаться повторная рвота с примесью желчи, жидкий, интенсивно окрашенный стул. Может отмечаться увеличение печени, реже - селезенки. В периферической крови выражены анемия с ретикулоцитозом, лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов. Отмечается анизо-, пойкилоцитоз, видны осколки эритроцитов (шизоциты), полихромазия, базофильная пунктация эритроцитов.
Характерный признак внутрисосудистого гемолиза - гипергемоглобинемия, сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образующегося метгемоглобина. Одновременно отмечается и гипербилирубинемия. Повышается содержание желчных пигментов в дуоденальном содержимом, в испражнениях, моча может быть цвета черного пива или крепкого раствора перманганата калия, что обусловлено выделяющимися гемоглобином, метгемоглобином, а также гемосидерином и уробилином. В очень тяжелых случаях развивается анурия в результате закупорки почечных канальцев кровяными и белковыми сгустками («гемолитическая почка»), иногда наблюдается микрообструкция нефрона с уремией, развитием ДВС-синдрома и летальным исходом. Неблагоприятный исход может наступить и от комы, когда вследствие бурного распада эритроцитов развиваются рвота желчью и коллаптоидное состояние. Гемолитический криз сразу после рождения может сопровождаться ядерной желтухой с тяжелой неврологической симптоматикой.
Из характерных лабораторных признаков, присущих энзимопенической гемолитической анемии, необходимо отметить снижение показателей гематокрита, гемоглобина и эритроцитов, повышение концентрации билирубина в крови за счет неконъюгированного, гипергемоглобинемию, гипогаптоглобинемию.
В костном мозге, как и при других гемолитических анемиях, обнаруживается реактивная гиперплазия эритроцитарного ростка, клетки кoторого в тяжелых случаях составляют 50-70% общего числа миелокариоцитов.
Особую форму проявления ферментативной недостаточности эритроцитов представляет фавизм, при котором гемолитические кризы возникают у больных при употреблении в пищу бобов Vicia fava или даже при вдыхании пыльцы этих растений. Установлено, что часть случаев фавизма также обусловлена наследственной недостаточностью Г-6-ФД. В результате клинических и экспериментальных наблюдений было установлено, что промежуток времени между вступлением в контакт с конскими бобами и появлением симптомов заболевания колеблется от нескольких часов до нескольких дней. В противоположность этому интервал между приемом лекарственного препарата и гемолизом улиц с недостаточностью Г-6-ФД равен 2-3 дням.
Фавизм может возникать при первом контакте с бобами или наблюдается у лиц, которые ранее употребляли эти бобы, но проявлений болезни у них не было. Рецидивы фавизма не являются редкостью, зарегистрированы семейные заболевания этой разновидностью гемолитической анемии.
Природа субстанций, содержащихся в бобах и вызывающих гемолитический криз у лиц с недостаточностью Г-6-ФД, еще не вполне раскрыта. Высказано предположение, что гемолиз вызывают растительные пиримидины - вицин, конвицин, девицин, которые при поступлении в организм содействуют катастрофическому падению концентрации восстановленного глутатиона и сульфгидрильных групп в красной кровяной клетке. Фавизмом заболевают преимущественно дети в возрасте от 1 года до 14 лет, особенно тяжело протекает процесс у детей раннего возраста, составляющих примерно половину всех больных. Соотношение больных фавизмом мальчиков и девочек составляет 7:1, что объясняется особенностями наследственной передачи Г-6-ФД-недостаточности эритроцитов с половой (X) хромосомой.
Клиника фавизма весьма вариабельна - от симптомов легкого гемолиза до сверхострого тяжелейшего гемоглобинурийного криза. Развитию криза могут предшествовать продромальные явления в виде слабости, озноба, повышения температуры, головной боли, сонливости, болей в пояснице, животе, тошноты, рвоты.
Острый гемолитический криз характеризуется бледностью, желтухой и гемоглобинурией. При объективном обследовании обнаруживаются увеличение печени, селезенки, смещение границ сердца и появление анемических шумов.
У госпитализированных больных отмечается резкое уменьшение числа эритроцитов в периферической крови, в большинстве случаев этот показатель равен 1-2 10/л. У больных с фавизмом часто обнаруживаются патологические изменения в моче. Гемоглобинурия выявляется на протяжении 1-3 дней, более длительной гемоглобинурии обычно не бывает. Иногда обнаруживаются большие количества оксигемоглобина и метгемоглобина, благодаря которым моча приобретает темно-коричневую, красную или даже черную окраску. У тяжелых больных могут наблюдаться олигурия или даже анурия с сопутствующей азотемией. Почечная недостаточность может привести к летальному исходу.
Диагноз недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах должен основываться на прямом определении активности фермен/а, что в настоящее время доступно многим лабораториям. В качестве предварительного исследования, в особенности при массовых анализах, допустимо полуколичественное изучение фермента различными методами, основанными на изменении окраски среды в результате ферментной реакции (тест Мотульского и Кэмпбелла, Бернштейна, Фербэнкса и Бойтлера и др.). В специальных случаях целесообразно использовать и другие методы-тесты на восстановление метгемоглобина, на стабильность восстановленного глутатиона в эритроцитах, на образование телец Гейнца, электрофорез фермента и др. Для подтверждения наследственной природы заболевания изучение активности Г-6-ФД должно быть произведено и у родственников больного.
Дифференциальный диагноз энзимопенической гемолитической анемии проводится прежде всего с вирусным гепатитом, далее - с наследственным микросфероцитозом и иммунными формами гемолитической анемии. На втором этапе уточняется тип отсутствующего или сниженного в своей активности фермента.
ЛЕЧЕНИЕ. Терапию гемолитической анемии у детей начинают сразу, как только обнаружился повышенный гемолиз. Лечение острого гемолитического криза при дефиците Г-6-ФД заключается в отмене препарата, вызвавшего гемолиз.
При нетяжелом гемолитическом кризе с незначительным снижением гемоглобина, легкой желтушностью и гипербилирубинемией назначают антиоксиданты (ревит, препараты витамина Е). Применяют средства, способствующие увеличению восстановленного глутатиона в эритроцитах, количество которого снижается при гемолитических кризах, ксилит по 0,25-0,5 г 3 раза в день с рибофлавином - 0,6-1,5 мг в сутки при 3-разовом приеме внутрь. Одновременно дается фенобарбитал (или зиксорин) в суточной дозе в зависимости от возраста детям по 0,005-0,01 г в течение 10 дней. Фенобарбитал, обладая билирубинконъюгирующим действием, индуцирует глюкуронилтрансферазную систему печени.
При тяжелых гемолитических кризах с выраженными признаками внутрисосудистого гемолиза необходима профилактика острой почечной недостаточности. Внутривенно капельно в зависимости от возраста вводят 1-4%-й раствор натрия гидрокарбоната из расчета 5 мл на 1 кг массы в сутки, что предупреждает развитие метаболического ацидоза и действует как слабое диуретическое средство, способствующее выведению продуктов гемолиза. Как слабый диуретик и антиагрегант тромбоцитов, улучшающий почечный кроваток, применяется 2,4%-й раствор эуфиллина внутривенно капельно из расчета 4-6 мг на 1 кг в сутки в 250-500 мл изотонического раствора натрия хлорида. Форсированный диурез поддерживает 10%-й раствор маннитола (1 г на 1 кг массы тела). В случае угрозы ДВС-синдрома назначают гепаринизированную криоплазму от 5 да 10 мл на 1 кг массы тела в сутки. Гепаринизация осуществляется введением в емкость с размороженной плазмой гепарина из расчета 1 ЕД на каждый миллилитр вводимой плазмы.
К переливанию эритроцитной массы прибегают только при тяжелой анемии. В случаях длительной анурии показано применение экстракорпорального диализа. В периоде новорожденное™ при гипербилирубинемии необходимо произвести заменное переливание крови с целью профилактики ядерной желтухи.
Диспансеризация больных с гемолитической анемией в результате дефицита Г-6-ФД должна проводиться в гематологических центрах. Профилактика проявлений наследственного дефекта Г-6-ФД включает своевременное его распознавание, что дает возможность предупредить назначение потенциально опасных лекарств. Запрещается употребление в пищу конских бобов. Необходимо оберегать ребенка от интеркуррентных инфекций.
Дефицит Г-6-ФДГ - рецессивно наследуемое заболевание, сцепленное с полом и характеризующееся развитием гемолиза после приема лекарств или употребления в пищу конских бобов. Болеют в основном мужчины.
Этиология. У больных имеет место дефицит Г-6-ФДГ в эритроцитах, что приводит к нарушению процессов восстановления глутатиона при воздействии веществ, обладающих высокой окислительной способностью.
Патогенез. Дефицит Г-6-ФДГ наследуется по рецессивному типу. При низкой активности фермента в эритроцитах нарушаются процессы воcстановления никотинамиддинуклеотидфосфата (НАДФ) и превращения окисленного глютатиона в восстановленный. Последний предохраняет эритроцит от действия гемолитических агентов-окислителей. Гемолиз при их воздействии развивается внутри сосудов по типу криза.
Клиническая картина. Провоцирующими гемолитический криз веществами могут быть противомалярийные препараты, сульфамиды, анальгетики, нитрофураны, растительные продукты (бобы, стручковые). Гемолиз наступает через 2-3 дня после приема препарата. У больного повышается температура, появляются резкая слабость, боли в животе, неоднократная рвота. Нередко развивается коллапс. Выделяется моча темного или даже черного цвета как проявление внутрисосудистого гемолиза и определения в моче гемосидерина. Иногда из-за закупорки почечных канальцев продуктами гемолиза развивается острая почечная недостаточность. Появляется желтуха, определяются гепатоспленомегалия.
Диагностика основана на определении активности Г-6-ФДГ. Сразу после гемолитического криза результат может оказаться завышенным, так как разрушаются в первую очередь эритроциты с наименьшим содержанием фермента.
При исследовании крови - нормохромная выраженная анемия, ретикулоцитоз, в мазке много нормоцитов и телец Гейнца (денатурированный гемоглобин). Повышается содержание свободного билирубина в крови. Осмотическая стойкость эритроцитов в норме или повышена. Решающий метод диагностики - выявление снижения в эритроцитах Г-6-ФДГ.
Лечение заключается в устранении факторов, провоцирующих гемолиз. При развитии гемолитических кризов - переливание свежецитратной крови, в/в введение жидкостей. В ряде случаев приходится прибегать к спленэктомии.
Иммунные гемолитические анемии
ИГА - заболевания, связанные с укорочением жизни эритроцитов вследствие воздействия АТ, при сохранении способности костного мозга реагировать на анемические стимулы. Основным симптомом данных заболеваний является быстрое снижение количества эритроцитов и содержания гемоглобина в крови.
Группы ИГА:
Аллоиммунные (или изоиммунные) - анемии, связанные с воздействием экзогенных АТ к антигенам эритроцитов больного;
Трансиммунные - ИГА, связанные с воздействием АТ, проникающих через плаценту и направленных против антигенов эритроцитов ребенка;
Гетероиммунные (гаптеновые) - ИГА, развивающиеся в результате фиксации на поверхности эритроцита нового экзогенного антигена - гаптена;
Аутоиммунные - ИГА, возникающие в результате изменения функции иммунной системы организма.
Частота встречаемости ИГА составляет около 100 случаев на 1 млн населения. Наиболее значимой является аутоиммунная гемолитическая анемия.
Похожие статьи
