Ранее мы отмечали, что на состав крови существенное влияние оказывает эндотелий сосудистой стенки. Известно, что диаметр среднего капилляра равен 6-10 мкм, его длина около 750 мкм. Суммарное поперечное сечение сосудистого русла в 700 раз превышает диаметр аорты. Общая площадь сети капилляров составляет 1000 м 2 . Если учесть, что в обмене участвуют пре- и посткапиллярные сосуды, эта величина вырастает вдвое. Здесь протекают десятки, а скорее всего – сотни биохимических процессов, связанных с межклеточным обменом: его организацией, регуляцией, реализацией. По современным представлениям эндотелий – это активный эндокринный орган, самый большой в организме и диффузно рассеянный по всем тканям. Эндотелий синтезирует соединения, важные для свертывания крови и фибринолиза, адгезии и агрегации тромбоцитов. Он является регулятором деятельности сердца, тонуса сосудов, кровяного давления, фильтрационной функции почек и метаболической деятельности мозга. Он контролирует диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма. Эндотелий реагирует на механическое давление крови (гидростатическое давление). Учитывая эндокринные функции эндотелия, британский фармаколог, лауреат Нобелевской премии Джон Вейн назвал эндотелий “маэстро кровообращения”.

Эндотелий синтезирует и выделяет большое количество биологически активных соединений, которые высвобождаются согласно текущей потребности. Функции эндотелия определяются наличием следующих факторов:

1. контролирующих сокращение и расслабление мышц сосудистой стенки, что определяет её тонус;

2. участвующих в регуляции жидкого состояния крови и способствующих тромбообразованию;

3. контролирующих рост сосудистых клеток, их репарацию и замещение;

4. принимающих участие в иммунном ответе;

5. Участвующих в синтезе цитомединов или клеточных медиаторов, обеспечивающих нормальную деятельность сосудистой стенки.

Оксид азота. Одной изсамых важных молекул, продуцируемых эндотелием, является оксид азота, конечная субстанция, осуществляющая многие регуляторные функции. Синтез оксида азота осуществляется из L-аргинина конститутивным ферментом NO-синтазой. К настоящему времени идентифицированы три изоформы NO-синтаз, каждая из которых представляет собой продукт отдельного гена, кодируется и идентифицируется в разных типах клеток. В эндотелиальных клетках и в кардиомиоцитах имеется так называемая NO-синтаза 3 (есNOs или NOs3 )

Оксид азота присутствует во всех типах эндотелия. Даже в покое эндотелиоцит синтезирует определенное количество NO, поддерживая базальный тонус сосудов.

При сокращении мышечных элементов сосуда, снижении парциального напряжения кислорода в ткани в ответ на повышение концентрации ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и др. синтез и секреция NO эндотелием усиливается. Продукция оксида азота в эндотелии также зависит от концентрации кальмодулина и ионов Са 2+ .

Функция NO сводится к торможению работы сократительного аппарата гладкомышечных элементов. При этом активируется фермент гуанилатциклаза и образуется посредник (мессенджер) – циклический 3 / 5 / -гуанозинмонофосфат.

Установлено, что инкубация эндотелиальных клеток в присутствии одного из провоспалительных цитокинов – TNFa – приводит к уменьшению жизнеспособности эндотелиальных клеток. Но если усиливается образование оксида азота, то эта реакция защищает эндотелиальные клетки от действия TNFa. В то же время ингибитор аденилатциклазы 2 / 5 / -дидезоксиаденозин полностью подавляет цитопротекторный эффект донора NO. Следовательно, одним из путей действия NO может быть цГМФ-зависимое ингибирование распада цАМФ.

Что же делает NO?

Оксид азота тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, что связано с образованием простациклина. Одновременно он ингибирует синтез тромбоксана А 2 (ТхА 2). Оксид азота тормозит активность ангиотензина II, вызывающего повышение тонуса сосудов.

NO регулирует локальный рост эндотелиальных клеток. Являясь свободнорадикальным соединением с высокой реактивной способностью, NO стимулирует токсическое действие макрофагов на опухолевые клетки, бактерии и грибки. Оксид азота противодействует оксидантному повреждению клеток, вероятно, из-за регуляции механизмов синтеза внутриклеточного глутатиона.

С ослаблением генерации NO связано возникновение гипертензии, гиперхолестеринемии, атеросклероза, а также спастических реакций коронарных сосудов. Кроме того, нарушение генерации оксида азота приводит к дисфункции эндотелия, касающейся образования биологически активных соединений.

Эндотелин. Одним из самых активных пептидов, выделяемых эндотелием, является сосудосуживающий фактор эндотелин, действие которого проявляется в чрезвычайно малых дозах (в одну миллионную мг). В организме присутствуют 3 изоформы эндотелина, чрезвычайно мало отличающиеся по своему химическому составу друг от друга, включающие по 21 аминокислотному остатку и значительно различающиеся по механизму своего действия. Каждый эндотелин является продуктом отдельного гена.

Эндотелин 1 – единственный из этого семейства, который образуется не только в эндотелии, но и в гладкомышечных клетках, а также в нейронах и астроцитах головного и спинного мозга, мезангиальных клетках почки, эндометрии, гепатоцитах и эпителиоцитах молочной железы. Основными стимулами образования эндотелина 1 являются гипоксия, ишемия и острый стресс. До 75% эндотелина 1 секретируется эндотелиальными клетками в направлении гладкомышечных клеток сосудистой стенки. При этом эндотелин связывается с рецепторами на их мембране, что, в конечном итоге, приводит к их констрикции.

Эндотелин 2 – основным местом его образования являются почки и кишечник. В небольших количествах он обнаруживается в матке, плаценте и миокарде. По своим свойствам практически не отличается от эндотелина 1.

Эндотелин 3 постоянно циркулирует в крови, но его источник образования не известен. В высоких концентрациях он обнаружен в головном мозге, где, как предполагается, он регулирует такие функции, как пролиферация и дифференцировка нейронов и астроцитов. Кроме того, он найден в желудочно-кишечном тракте, легких и почках.

Учитывая функции эндотелинов, а также их регуляторную роль в межклеточных взаимодействиях, многие авторы считают, что эти пептидные молекулы следует отнести к цитокинам.

Синтез эндотелина стимулируется тромбином, адреналином, ангиотензином, интерлейкином-I (IL-1) и различными ростовыми факторами. В большинстве случаев эндотелин секретируется из эндотелия внутрь, к мышечным клеткам, где расположены чувствительные к нему рецепторы. Различают три типа эндотелиновых рецепторов: А, В и С. Все они располагаются на мембранах клеток различных органов и тканей. Эндотелиальные рецепторы относятся к гликопротеидам. Большая часть синтезируемого эндотелина взаимодействует с ЭтА-рецепторами, меньшая – с рецепторами ЭтВ-типа. Действие эндотелина 3 опосредуется через ЭтС-рецепторы. При этом они способны стимулировать синтез оксида азота. Следовательно, при помощи одного и того же фактора регулируются 2 противоположные сосудистые реакции – сокращение и расслабление, реализуемые различными механизмами. Следует, однако, заметить, что в естественных условиях, когда происходит медленное накопление концентрации эндотелинов, наблюдается вазоконстрикторный эффект, обусловленный сокращением гладкой мускулатуры сосудов.

Эндотелин, безусловно, причастен к ишемической болезни сердца, острому инфаркту миокарда, нарушениям ритма сердца, атеросклеротическим повреждениям сосудов, легочной и сердечной гипертензии, ишемическим повреждениям мозга, диабету и другим патологическим процессам.

Тромбогенные и тромборезистентные свойства эндотелия. Эндотелий играет чрезвычайно важную роль в сохранении жидкого состояния крови. Повреждение эндотелия неминуемо ведет к адгезии (прилипанию) тромбоцитов и лейкоцитов, благодаря чему образуются белые (состоящие из тромбоцитов и лейкоцитов) или красные (включающие в сгусток эритроциты) тромбы. В связи со сказанным можно считать, что эндокринная функция эндотелия сводится, с одной стороны, к поддержанию жидкого состояния крови, а с другой – к синтезу и высвобождению факторов, способных приводить к остановке кровотечения.

К факторам, способствующим остановке кровотечения, следует отнести комплекс соединений, приводящих к адгезии и агрегации тромбоцитов, образованию и сохранению фибринового сгустка. К соединениям, обеспечивающим жидкое состояние крови, принадлежат ингибиторы агрегации и адгезии тромбоцитов, естественные антикоагулянты и факторы, приводящие к растворению фибринового сгустка. Остановимся на характеристике перечисленных соединений.

Известно, что к веществам, индуцирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов и образуемым эндотелием, относятся тромбоксан А 2 (ТхА 2), фактор фон Виллебранда (vWF), фактор активации тромбоцитов (PAF), аденозиндифосфорная кислота (ADP).

ТхА 2 , в основном, синтезируется в самих тромбоцитах, однако это соединение способно также образовываться и из арахидоновой кислоты, входящей в состав эндотелиальных клеток. Действие ТхА 2 проявляется в случае повреждения эндотелия, благодаря чему возникает необратимая агрегация тромбоцитов. Следует заметить, что ТхА 2 обладает довольно сильным сосудосуживающим действием и играет немаловажную роль в возникновении коронароспазма.

vWF синтезируется неповрежденным эндотелием и необходим как для адгезии, так и агрегации тромбоцитов. Различные сосуды в неодинаковой степени способны синтезировать этот фактор. Высокий уровень транспортной РНК vWF обнаружен в эндотелии сосудов легких, сердца, скелетных мышц, тогда как в печени и почках его концентрация сравнительно невысока.

PAF образуется многими клетками, в том числе и эндотелиоцитами. Это соединение способствует экспрессии основных интегринов, принимающих участие в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов. PAF обладает широким спектром действия и играет важную роль в регуляции физиологических функций организма, а также в патогенезе многих патологических состояний.

Одним из соединений, принимающих участие в агрегации тромбоцитов, является AДФ. При повреждении эндотелия выделяется, главным образом, аденозинтрифосфат (ATФ), который под действием клеточной АТФ-азы быстро переходит в АДФ. Последняя запускает процесс агрегации тромбоцитов, который на первых этапах носит обратимый характер.

Действию соединений, способствующих адгезии и агрегации тромбоцитов, противостоят факторы, ингибирующие эти процессы. К ним в первую очередь относится простациклин или простагландин I 2 (PgI 2). Синтез простациклина неповрежденным эндотелием происходит постоянно, однако его освобождение наблюдается лишь в случае действия стимулирующих агентов. PgI 2 ингибирует агрегацию тромбоцитов за счет образования цАМФ. Кроме того, ингибиторами адгезии и агрегации тромбоцитов являются оксид азота (см. выше) и экто-АДФ-аза, расщепляющая AДФ до аденозина, служащего ингибитором агрегации.

Факторы, способствующие свертыванию крови. Сюда следует отнести тканевой фактор , который под воздействием различных агонистов (IL-1, IL-6, TNFa, адреналин, липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий, гипоксия, кровопотеря) усиленно синтезируется эндотелиальными клетками и поступает в кровоток. Тканевой фактор (FIII) запускает так называемый внешний путь свертывания крови. В условиях нормы тканевой фактор эндотелиальными клетками не образуется. Однако любые стрессовые ситуации, мышечная активность, развитие воспалительных и инфекционных заболеваний приводят к его образованию и стимуляции процесса свертывания крови.

К факторам, препятствующим свертыванию крови, относятся естественные антикоагулянты . Следует заметить, что поверхность эндотелия покрыта комплексом гликозамингликанов, обладающих противосвертывающей активностью. К ним причисляют гепаран-сульфат, дерматан-сульфат, способные связываться с антитромбином III, а также повышать активность кофактора II гепарина и тем самым увеличивать антитромбогенный потенциал.

Эндотелиальные клетки синтезируют и секретируют 2 ингибитора внешнего пути свертывания крови (TFPI-1 иTFPI-2 ), блокирующие образование протромбиназы. TFPI-1 способен связывать факторы VIIa и Ха на поверхности тканевого фактора. TFPI-2, являясь ингибитором сериновых протеаз, нейтрализует факторы свертывания, принимающие участие во внешнем и внутреннем пути образования протромбиназы. В то же время он является более слабым антикоагулянтом, чем TFPI-1.

Эндотелиальные клетки синтезируют антитромбин III (А-III), который при взаимодействии с гепарином нейтрализует тромбин, факторы Ха, IХa, калликреин и др.

Наконец, к естественным антикоагулянтам, синтезируемым эндотелием, относится система тромбомодулин–протеин С (PtC), куда входит также протеин S (PtS). Этот комплекс естественных антикоагулянтов нейтрализует факторы Va и VIIIa.

Факторы, влияющие на фибринолитическую активность крови. В эндотелии содержится комплекс соединений, способствующих и препятствующих растворению фибринового сгустка. В первую очередь следует указать на тканевой активатор плазминогена (ТАП, TPA) – основной фактор, переводящий плазминоген в плазмин. Кроме того, эндотелий синтезирует и секретирует урокиназный активатор плазминогена. Известно, что последнее соединение синтезируется также в почках и выделяется вместе с мочой.

В то же время в эндотелии синтезируются и ингибиторы тканевого активатора плазминогена (ИТАП, ITPA) I, II и III типов . Все они отличаются по своей молекулярной массе и биологической активности. Наиболее изученным из них является ИТАП I типа. Он постоянно синтезируется и секретируется эндотелиоцитами. Другие ИТАП играют менее заметную роль в регуляции фибринолитической активности крови.

Следует заметить, что в физиологических условиях действие активаторов фибринолиза преобладает над влиянием ингибиторов. При стрессе, гипоксии, физической нагрузке наряду с ускорением свертывания крови отмечается активация фибринолиза, что связано с выбросом ТАП из эндотелиальных клеток. Между тем, ингибиторы ТАП содержатся в эндотелиоцитах в избытке. Их концентрация и активность преобладают над действием ТАП, хотя поступление в кровоток в естественных условиях значительно ограничен. При истощении же запасов ТАП, что наблюдается при развитии воспалительных, инфекционных и онкологических заболеваний, при патологии сердечно-сосудистой системы, при нормальной и особенно патологической беременности, а также при генетически обусловленной недостаточности, начинает преобладать действие ИТАП, благодаря чему наряду с ускорением свертывания крови развивается торможение фибринолиза.

Факторы, регулирующие рост и развитие сосудистой стенки. Известно, что эндотелий синтезирует фактор роста сосудов. В то же время в эндотелии содержится соединение, ингибирующее ангиогенез.

Одним из основных факторов ангиогенеза является так называемый сосудистый фактор роста эндотелия или VGEF (от слов vascular growth endothelial cell factor), который обладает способностью индуцировать хемотаксис и митогенез ЭК и моноцитов и играет важную роль не только в неоангиогенезе, но и васкулогенезе (раннее формирование кровеносных сосудов у плода). Под его воздействием усиливается развитие колатералей и сохраняется целостность эндотелиального слоя.

Фактор роста фибробластов (FGF) имеет отношение не только кразвитию и росту фибробластов, но и участвует в контроле за тонусом гладкомышечных элементов.

Одним из главных ингибиторов ангиогенеза, влияющих на адгезию, рост и развитие эндотелиальных клеток, является тромбоспондин. Это гликопротеин целлюлярного матрикса, синтезируемый различными типами клеток, в том числе эндотелиальными. Синтез тромбоспондина контролируется онкогеном Р53.

Факторы, принимающие участие в иммунитете. Известно, что эндотелиальные клетки играют чрезвычайно важную роль в осуществлении как клеточного, так и гуморального иммунитета. Установлено, что эндотелиоциты являются антигенпрезентирующими клетками (АПК), то есть способны перерабатывать антиген (Аг) в иммуногенную форму и «преподносить» его Т- и В-лимфоцитам. На поверхности эндотелиальных клеток содержатся HLA как I, так и II классов, что служит необходимым условием для презентации антигена. Из сосудистой стенки и, в частности, из эндотелия выделен комплекс полипептидов, усиливающих экспрессию рецепторов на Т- и В-лимфоцитах. В то же время эндотелиальные клетки способны продуцировать ряд цитокинов, способствующих развитию воспалительного процесса. К подобным соединениям относятся IL-1 a и b, TNFa, IL-6, a- и b-хемокины и другие. Кроме того, эндотелиальные клетки выделяют ростовые факторы, оказывающие влияние на гемопоэз. К ним относятся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, G-СSF), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ, M-СSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ, G-MСSF) и другие. Недавно из сосудистой стенки выделено соединение полипептидной природы, резко усиливающее процессы эритропоэза и способствующее в эксперименте ликвидации гемолитической анемии, вызванной введением четыреххлористого углерода.

Цитомедины. Эндотелий сосудов, как и другие клетки и ткани, является источником клеточных медиаторов – цитомединов. Под воздействием этих соединений, представляющих комплекс полипептидов с молекулярной массой от 300 до 10000 Д, нормализуется сократительная деятельность гладкомышечных элементов сосудистой стенки, благодаря чему кровяное давление сохраняется в пределах нормы. Цитомедины из сосудов способствуют процессам регенерации и репарации тканей и, возможно, обеспечивают рост сосудов при их повреждении.

Многочисленными исследованиями установлено, что все биологически активные соединения, синтезируемые эндотелием или возникающие в процессе частичного протеолиза, при определенных условиях способны поступать в сосудистое русло и таким образом оказывать влияние на состав и функции крови.

Разумеется, мы представили далеко не полный перечень факторов, синтезируемых и выделяемых эндотелием. Однако и этих сведений достаточно для вывода, что эндотелий является мощной эндокринной сетью, обеспечивающей регуляцию многочисленных физиологических функций.

"Каждый человек надеется прожить долго, но никто не желает быть старым"
Джонатан Свифт

"Здоровье человека, равно как и его возраст, определяется состоянием его сосудов"
Медицинская аксиома

Эндотелий - однослойный пласт плоских клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, а также полостей сердца.

До недавнего времени считалось, что главная функция эндотелия – это полировка сосудов изнутри. И только в конце ХХ века, после присуждения в 1998 г. Нобелевской премии в области медицины, стало ясно, что основной причиной артериальной гипертензии (по народному – гипертонии) и других сердечно-сосудистых заболеваний является патология эндотелия.

Именно сейчас мы начинаем понимать, насколько важна роль этого органа. Да, именно органа, т.к. суммарный вес эндотелиальных клеток составляет 1,5-2 кг (как у печени!), а площадь его поверхности равна площади футбольного поля. Так каковы же функции эндотелия, этого огромного органа, распределенного по всей территории человеческого организма?

Выделяют 4 главные функции эндотелия:

1. Регуляция тонуса сосудов – поддержка нормального артериального давления (АД); сужение сосудов, когда необходимо ограничить кровоток (например, на холоде, чтобы уменьшить теплопотерю), или их расширение – в активно работающем органе (мышце, поджелудочной железе при выработке пищеварительных ферментов, печени, головном мозге и т.п.), когда необходимо увеличить его кровоснабжение.
2. Расширение и восстановление сети кровеносных сосудов. Эта функция эндотелия обеспечивает рост тканей и процессы заживления. Именно эндотелиальные клетки во всей сосудистой системе взрослого организма делятся, передвигаются и создают новые сосуды. К примеру, в каком-нибудь органе после воспаления часть тканей гибнет. Фагоциты съедают погибшие клетки, а в зоне поражения прорастающие клетки эндотелия образуют новые капилляры, через которые в ткань выходят стволовые клетки и частично восстанавливают поврежденный орган. Так восстанавливаются все клетки, в том числе и нервные. Нервные клетки восстанавливаются! Это доказанный факт. Проблема не в том, как мы болеем. Важнее то, как мы выздоравливаем! Старят не годы, но болезни!
3. Регуляция свертывания крови. Эндотелий препятствует образованию тромбов и активирует процесс свертывания крови при повреждении сосуда.
4. Эндотелий активно участвует в процессе местного воспаления – защитного механизма выживания. Если где-то в организме, кое-что чужеродное порой начинает поднимать голову, то именно эндотелий начинает в этом месте пропускать из крови через стенку сосуда в ткань защитные антитела и лейкоциты.

Эти функции эндотелий осуществляет, вырабатывая и выделяя большое количество разных биологически активных веществ. Но главной молекулой, вырабатываемой эндотелием, является NO – оксид азота. Именно открытие ключевой роли NO в регуляции сосудистого тонуса (другими словами – артериального давления) и вообще состояния сосудов, было удостоено Нобелевской премии в 1998 г. Исправно функционирующий эндотелий непрерывно вырабатывает NO, поддерживая нормальное давление в сосудах. Если количество NO снижается в результате уменьшения выработки клетками эндотелия или разложения его активными радикалами, сосуды не могут адекватно расширяться и доставлять больше питательных веществ и кислорода в активно работающие органы.

NO химически нестабилен – он существует всего несколько секунд. Поэтому NO действует только там, где выделяется. И если где-то функции эндотелия нарушены, то другие, здоровые, клетки эндотелия не могут компенсировать локальную эндотелиальную дисфункцию. Развивается локальная недостаточность кровоснабжения – ишемическая болезнь. Специфические клетки органов гибнут и замещаются соединительной тканью. Развивается старение органов, что рано или поздно проявляется болями в сердце, запорами, нарушением функции печени, поджелудочной железы, сетчатки глаза и т.п. Эти процессы протекают медленно, и, зачастую, незаметно для самого человека, однако резко ускоряются при любой болезни. Чем тяжелее протекает болезнь, тем массивнее повреждение тканей, тем, следовательно, больше придется восстанавливать.

Главной задачей медицины всегда было спасение жизни человеческой. Собственно, ради этого благородного дела мы поступали в мединститут и этому нас учили, и мы учили. Однако не менее важно обеспечить процесс восстановления после болезни, предоставить организму все необходимое. Если Вы думаете, что антибиотики или противовирусные препараты (я имею в виду те, которые действительно действуют на вирус) вылечивают человека от инфекции, то Вы ошибаетесь. Эти препараты останавливают прогрессивное размножение бактерий и вирусов. А излечение, т.е. уничтожение нежизнеспособного и восстановление того, что было, осуществляется клетками иммунной системы, клетками эндотелия и стволовыми клетками!

Чем лучше процесс будет обеспечен всем необходимым, тем полнее произойдет восстановление – в первую очередь кровоснабжения пораженной части органа. Именно для этого и создан препарат ЛонгаДНК. В его составе L-аргинин – источник NO, витамины, обеспечивающие обмен веществ внутри делящейся клетки, ДНК, необходимая для полноценного процесса деления клеток.

Что такое L-аргинин и ДНК и как они действуют:

L-аргинин – аминокислота, основной источник для образования оксида азота в клетках эндотелия сосудов, нервных клетках и макрофагах. NO играет главную роль в процессе расслабления гладкой мышцы сосудов, что приводит к снижению артериального давления, препятствует образованию тромбов. Огромное значение NO имеет для нормального функционирования нервной и иммунной систем.

На сегодняшний день экспериментально и клинически доказаны следующие эффекты L-аргинина:

• Один из самых эффективных стимуляторов продукции гормона роста, позволяет поддерживать его концентрацию на верхних границах нормы, что способствует улучшению настроения, делает человека более активным, инициативным и выносливым. Многие геронтологи объясняют феномен долгожительства повышенным уровнем гомона роста у долгожителей.
• Увеличивает скорость восстановления поврежденных тканей - ран, растяжений сухожилий, переломов костей.
• Увеличивает мышечную и уменьшает жировую массу тела, эффективно помогая похудеть.
• Эффективно усиливает выработку сперматозоидов, используется для лечения бесплодия у мужчин.
• Играет существенную роль в процессах запоминания новой информации.
• Является гепатопротектором – защитником, улучшающим функции печени.
• Стимулирует активность макрофагов - клеток, защищающих организм от агрессии чужеродных бактерий.

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота – источник нуклеотидов для синтеза собственной ДНК в активно размножающихся клетках (эпителий желудочно-кишечного тракта, клетки крови, клетки эндотелия сосудов):

• Мощно стимулирует клеточную регенерацию и восстановительные процессы, ускоряет заживление ран.
• Обладает выраженным положительным влиянием на иммунную систему, усиливает фагоцитоз и местный иммунитет, за счет чего резко повышает устойчивость и невосприимчивость организма к инфекциям.
• Восстанавливает и усиливает адаптационные возможности органов, тканей и организма человека в целом.

Конечно, у каждого человека в клетке собирается его собственная, уникальная ДНК, ее уникальность обеспечивается последовательностью нуклеотидов, и, если чего-то, совсем чуть-чуть - пары нуклеотидов, не хватит, или из-за нехватки одного из витаминов какой-нибудь элемент будет собран неправильно – вся работа насмарку! Дефектная клетка будет уничтожена! Для этого в организме существует специальный надзорный отдел иммунной системы. Вот для того, чтобы выздоровление проходило максимально эффективно, чтобы замедлить процесс старения, и создана ЛонгаДНК. ЛонгаДНК – это пища для эндотелия.

1 Губарева Е.А. 1 Туровая А.Ю. 1 Богданова Ю.А. 1 Апсалямова С.О. 1 Мерзлякова С.Н. 1

1 ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», Краснодар

В обзоре рассмотрена проблема физиологических функций эндотелия сосудов. История изучения функций сосудистого эндотелия начата с 1980 года, когда был открыт оксид азота Р. Фуршготом и И. Завадски. В 1998 году была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований – разработки участия эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также способов эффективной коррекции его дисфункции. В статье рассмотрены основные работы по физиологической роли эндотелинов, оксида азота, ангиотензина II и других биологически активных эндотелиальных веществ. Очерчен круг проблем, связанных с изучением поврежденного эндотелия, как потенциального маркера развития многочисленных заболеваний.

биологически активные вещества

дилятаторы

констрикторы

оксид азота

эндотелий

1. Гомазков О.А. Эндотелий – эндокринное дерево // Nature. – 2000. – № 5.

2. Меньщикова Е.В., Зенков Н.К. Окислительный стресс при воспалении // Успехи соврем. биол. – 1997. – Т. 117. – С. 155–171.

3. Одыванова Л.Р., Сосунов А.А., Гатчев Я. Окись азота (NO) в нервной системе // Успехи соврем. биол. – 1997. – №3. – С. 374‒389.

4. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи соврем. биол. – 1995. – № 35. – С. 189–228.

5. Cooke J.P. Asymmetrical dimethylarginine: the Uber marker? // Circulation. – 2004. – № 109. – Р. 1813.

6. Davignon J., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis// Circulation. – 2004. – № 109. – Р. 27.

7. De Caterina R. Endothelial dysfunctions: common denominators in vascular disease // Current Opinion in Lipidology. – 2000. Vol. 11, № 1. – Р. 9–23.

8. Kawashima S. The two faces of endothelial nitric oxide synthase in the pathophysiology of atherosclerosis // Endothelium. – 2004. Vol. 11, № 2. – Р. 99–107.

9. Libby P. Inflammation in atherosclerosis// Nature. – 2002. – Vol. 420, № 6917. – Р. 868–874.

10. Tan K.C.B., Chow W.S., Ai V.H.G. Effects of angiotensin II receptor antagonist on endothelial vasomotor function and urinary albumin excretion in type 2 diabetic patients with microalbuminuria// Diabetes Metabolism Research and Reviews. – 2002. – Vol. 18, № 1. – Р. 71–76.

Эндотелий - активный эндокринный орган, самый большой в организме, диффузно рассеянный вместе с сосудами по всем тканям. Эндотелий, по классическому определению гистологов, - однослойный пласт специализированных клеток, выстилающих изнутри все сердечно-сосудистое дерево, весом около 1,8 кг. Один триллион клеток со сложнейшими биохимическими функциями, включающий системы синтеза белков и низкомолекулярных веществ, рецепторы, ионные каналы .

Эндотелиоциты синтезируют субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции сосудистого тонуса, артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга. Эндотелий способен реагировать на механическое воздействие протекающей крови, величину давления крови в просвете сосуда и степень напряжения мышечного слоя сосуда. Клетки эндотелия чувствительны к химическим воздействиям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии циркулирующих клеток крови, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов (табл. 1).

Все эндотелиальные факторы делятся на вызывающие сокращение и расслабление мышечного слоя сосудистой стенки (констрикторы и дилятаторы). Основные констрикторы представлены ниже.

Большой эндотелин - неактивный предшественник эндотелина, содержащий 38 аминокислотных остатков, обладает менее выраженной вазоконстрикторной (по сравнению с эндотелином) активностью in vitro. Конечный процессинг большого эндотелина осуществляется при участии эндотелинпревращающего фермента.

Эндотелин (ЭТ). Японский исследователь М. Янагасава и соавт. (1988) описали новый эндотелиальный пептид, активно сокращающий гладкомышечные клетки сосудов. Открытый пептид, названный ЭТ, сразу стал предметом интенсивного изучения. ЭТ- сегодня один из самых популярных в списке биоактивных регуляторов. Это - вещество с наиболее мощной сосудосуживающей активностью образуется в эндотелии. В организме присутствуют несколько форм пептида, различающихся небольшими нюансами химического строения, но весьма не схожих по локализации в организме и физиологической активности. Синтез ЭТ стимулируют тромбин, адреналин, ангиотензин (АТ), интерлейкины, клеточные ростовые факторы и др. В большинстве случаев ЭТ секретируется из эндотелия «внутрь», к мышечным клеткам, где расположены чувствительные к нему ЕТА-рецепторы. Меньшая часть синтезируемого пептида, взаимодействуя с рецепторами ЕТВ-типа, стимулирует синтез NO. Таким образом, один и тот же фактор регулирует две противоположные сосудистые реакции (констрикцию и дилятацию), реализуемые различными химическими механизмами.

Таблица 1

Факторы, синтезируемые в эндотелии и регулирующие его функцию

Факторы, вызывающие сокращение и расслабление мышечного слоя сосудистой стенки
Констрикторы	Дилятаторы
Большой эндотелин (бЭТ)	Оксид азота (NO)
Ангиотензин II (АТ II)	Большой эндотелин (бЭТ)
Тромбоксан А2 (ТхА2)	Простациклин (PGI2)
Простагландин Н2 (PGН2)	Эндотелиновый фактор деполяризации (EDHF)
	Ангиотензин I (АТ I)
	Адреномедулин
Факторы прогоагуляционные и антикоагуляционные
Протромбогенные	Антитромбогенные
Тромбоцитарный фактор роста (ТФРβ)	Оксид азота (NO)
Ингибитор тканевого активатора плазминогена (ИТАП)	Тканевой активатор плазминогена (ТАП)
Фактор Виллебранда (VIII фактор свертывания)	Простациклин (PGI2)
Ангиотензин IV (АТ IV)	Тромбомодулин
Эндотелин I (ЭТ I)
Фибронектин
Тромбоспондин
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)
Факторы, влияющие на рост сосудов и гладкомышечных клеток
Стимуляторы	Ингибиторы
Эндотелин I (ЭТ I)	Оксид азота (NO)
Ангиотензин II (АТ II)	Простациклин (PGI2)
Супероксидные радикалы	Натриуретический пептид С
Эндотелиальный фактор роста (ECGF)	Гепариноподобные ингибиторы роста
Факторы провоспалительные и противовоспалительные
Провоспалительные	Противовоспалительные
Фактор некроза опухоли α (ФНО-α)	Оксид азота (NO)
Супероксидные радикалы
С-реактивный белок (С-РБ)

Для ЭТ выявлены подтипы рецепторов, не схожие по клеточной локализации и запускающие «сигнальные» биохимические реакции. Четко прослеживается биологическая закономерность, когда одно и то же вещество, в частности, ЭТ регулирует различные физиологические процессы (табл. 2).

ЭТ - это группа полипептидов, состоящая из трех изомеров (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3), отличающихся некоторыми вариациями и последовательностью расположения аминокислот. Имеется большое сходство между структурой ЭТ и некоторыми нейротоксическими пептидами (яды скорпиона, роющей змеи).

Основной механизм действия всех ЭТ заключается в увеличении содержания в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов ионов кальция, что вызывает:

• стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба;
• сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к вазоконстрикции и утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра.

Таблица 2

Подтипы рецепторов ЭТ: локализация, физиологические эффекты
и участие вторичных посредников

Эффекты ЭТ неоднозначны и определяются рядом причин. Наиболее активен изомер - ЭТ-1. Он образуется не только в эндотелии, но и в гладких мышцах сосудов, нейронах, глие, мезенгиальных клетках почек, печени и других органах. Полупериод жизни - 10-20 мин, в плазме крови - 4-7 мин. ЭТ-1 причастен к ряду патологических процессов: инфаркту миокарда, нарушению ритма сердца, легочной и системной гипертезии, атеросклерозу и др. .

Поврежденный эндотелий синтезирует большое количество ЭТ, вызывающего вазоконстрикцию . Большие дозы ЭТ приводят к значительным изменениям системной гемодинамики: снижению частоты сердечных сокращений и ударного объема сердца, увеличению на 50 % сосудистого сопротивления в большом круге кровообращения и на 130 % в малом .

Ангиотензин II (AT II) - физиологически активный пептид прогипертензивного действия. Это гормон, образующийся в крови человека при активации ренин-ангиотензиновой системы, участвует в регуляции артериального давления и водно-солевого обмена. Этот гормон вызывает сужение выносящих артериол почечных клубочков . Он увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах натрия и воды. АТ II суживает артерии и вены, а также стимулирует выработку таких гормонов, как вазопрессин и альдостерон, что приводит к повышению давления. Сосудосуживающая активность АТ II определяется его взаимодействием с AT I рецептором .

Тромбоксан А2 (ТхА 2) - способствует быстрой агрегации тромбоцитов, увеличивая доступность их рецепторов для фибриногена, чем активирует коагуляцию, вызывает вазоспазм и бронхоспазм. Кроме того, TхA2 является медиатором в опухолеобразовании, тромбозах и астме. ТхА2 вырабатывается также гладкими мышцами сосудов, тромбоцитами. Одним из факторов, стимулирующих выделение ТхА2, является кальций, который в большом количестве выделяется из тромбоцитов в начале их агрегации. ТхА2 сам увеличивает содержание кальция в цитоплазме тромбоцитов. Кроме того, кальций активирует сократительные белки тромбоцитов, что усиливает их агрегацию и дегрануляцию. Он активирует фосфолипазу А2, превращающую арахидоновую кислоту в простагландины G2, Н2 - вазоконстрикторы .

Простагландин H2 (PGH2) - обладает ярко выраженной биологической активностью. Он стимулирует агрегацию тромбоцитов и вызывает сокращение гладких мышц с формированием вазоспазма.

Группа веществ под названием дилятаторы, представлена следующими биологически активными веществами.

Оксид азота (NO) - это низкомолекулярная и не несущая заряда молекула, способная быстро диффундировать и свободно проникать через плотные клеточные слои и межклеточное пространство. По строению NO содержит неспаренный электрон, имеет высокую химическую активность и легко реагирует со многими клеточными структурами и химическими компонентами, что обусловливает исключительное многообразие ее биологических эффектов. NO способен вызывать различные и даже противоположные эффекты в клетках-мишенях, что зависит от наличия дополнительных факторов: окислительно-восстановительного и пролиферативного статуса и ряда прочих условий. NO влияет на эффекторные системы, контролирующие пролиферацию, апоптоз и дифференцировку клеток, а также на их устойчивость к стрессовым воздействиям. NO выполняет функции посредника в передаче паракринного сигнала. Действие NO вызывает быстрый и относительно кратковременный ответ в клетках-мишенях, обусловленный снижением уровня кальция, а также долговременные эффекты, обусловленные индукцией определенных генов. В клетках-мишенях NO и ее активные производные, такие как пероксинитрит, действуют на белки, содержащие гем, железосерные центры и активные тиолы, также ингибируют железосерные ферменты. Кроме того, NO рассматривают как один из мессенджеров внутри и межклеточной сигнализации в центральной и периферической нервной системе и рассматривают как регулятор пролиферации лимфоцитов. Эндогенный NO - важный компонент системы регуляции кальциевого гомеостаза в клетках и соответственно активности Са 2+ -зависимых протеинкиназ. Образование NO в организме происходит при ферментативном окислении L-аргинина. Синтез NO осуществляется семейством цитохром ‒ P-450-подобных гемопротеинов - NO-синтаз.

По определению ряда исследователей - NO - «двуликий Янус»:

• NO как усиливает процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах клеток и липопротеинах сыворотки, так и ингибирует их;
• NO вызывает вазодилятацию, но может вызывать и вазоконстрикцию ;
• NO индуцирует апоптоз, но оказывает защитный эффект в отношении апоптоза, индуцированного другими агентами;
• NO способен модулировать развитие воспалительной реакции и ингибировать окислительное фосфорилирование в митохондриях и синтез АТФ .

Простациклин (PGI2) - образуется преимущественно в эндотелии. Синтез простациклина происходит постоянно. Он подавляет агрегацию тромбоцитов, кроме того, оказывает вазодилятирующее действие за счет стимуляции специфических рецепторов гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к повышению активности в них аденилатциклазы и к увеличению образования в них цАМФ.

Эндотелий зависимый гиперполяризующий фактор (EDHF) - по своей структуре он не идентифицирован, как NO или простациклин. EDHF вызывает гиперполяризацию гладкомышечного слоя артериальной стенки и соответственно его релаксацию. G. Edwards и соавт. (1998) было установлено, что EDHF не что иное как К+, который выделяется эндотелиоцитами в миоэндотелиальное пространство стенки артерии при действии на последнюю адекватного раздражителя. EDHF способен играть важную роль в регуляции артериального давления.

Адреномедулин содержится в сосудистой стенке, обоих предсердиях и желудочках сердца, спинномозговой жидкости. Имеются указания на то, что адреномедулин может синтезироваться легкими и почками. Адреномедулин стимулирует продукцию эндотелием NO, что способствует вазодилятации, расширяет сосуды почек и увеличивает скорость клубочковой фильтрации и диурез, повышает натрийурез, снижает пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует развитию гипертрофии и ремоделирования миокарда и сосудов, ингибирует синтез альдостерона и ЭТ.

Следующая функция сосудистого эндотелия - участие в реакциях гемостаза за счет выделения протромбогенных и антитромбогенных факторов.

Группа протромбогенных факторов представлена следующими агентами.

Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) является наиболее хорошо изученным представителем группы белковых факторов роста. PDGF может изменять пролиферативный статус клетки, влияя на интенсивность белкового синтеза, но, не затрагивая при этом усиления транскрипции генов раннего ответа, как c-myc и c-fos. Сами тромбоциты не синтезируют белок. Синтез и процессинг PDGF осуществляется в мегакариоцитах - клетках костного мозга, предшественниках тромбоцитов - и запасается в α-гранулах тромбоцитов. Пока PDGF находится внутри тромбоцитов, он недоступен для других клеток, однако при взаимодействии с тромбином происходит активация тромбоцитов с последующим высвобождением содержимого в сыворотку. Тромбоциты являются главным источником PDGF в организме, но вместе с тем показано, что некоторые другие клетки также могут синтезировать и секретировать этот фактор: это в основном клетки мезенхимального происхождения.

Ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 (ИТАП-1) - продуцируется эндотелиоцитами, клетками гладких мышц, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками; депонируется в тромбоцитах в неактивной форме и является серпином. Уровень ИТАП-1 в крови регулируется очень точно и возрастает при многих патологических состояниях. Его продукция стимулируется тромбином, трансформирующим фактором роста β, тромбоцитарным фактором роста, ИЛ-1, ФНО-α, инсулиноподобным фактором роста, глюкокортикоидами. Основная функция ИТАП-1 - ограничить фибринолитическую активность местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования ТАП. Это выполняется легко за счет большего содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ИТАП-1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.

Ингибитор тканевого активатора плазминогена 2 (ИТАП-2) - основной ингибитор урокиназы.

Фактор фон Виллебранда (VIII - vWF) - синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах; стимулирует начало тромбообразования: способствует прикреплению рецепторов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудов, усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов. Синтез и выделение этого фактора возрастает под влиянием вазопрессина, при повреждении эндотелия. Поскольку все стрессорные состояния увеличивают выделение вазопрессина, то при стрессах, экстремальных состояниях тромбогенность сосудов возрастает.

АТ II быстро метаболизируется (период полураспада - 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием АТ III и далее под влиянием аминопептидазы N - ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. АТ IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза, опосредует угнетение клубочковой фильтрации.

Важная роль отводится фибронектину - гликопротеиду, состоящему из двух цепей, соединенных дисульфидными связями. Вырабатывается он всеми клетками сосудистой стенки, тромбоцитами. Фибронектин является рецептором для фибринстабилизирующего фактора. Способствует адгезии тромбоцитов, участвуя в образовании белого тромба; связывает гепарин. Присоединяясь к фибрину, фибронектин уплотняет тромб. Под действием фибронектина клетки гладких мышц, эпителиоцитов, фибробластов повышают свою чувствительность к факторам роста, что может вызвать утолщение мышечной стенки сосудов и повышение общего периферического сопротивления сосудов.

Тромбоспондин - гликопротеид, который не только вырабатывается эндотелием сосудов, но находится и в тромбоцитах. Он образует комплексы с коллагеном, гепарином, являясь сильным агрегирующим фактором, опосредующим адгезию тромбоцитов к субэндотелию.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) - образуется в различных клетках (лейкоциты, эндотелиальные клетки, тучные клетки, нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эозинофилы и тромбоциты), относится к веществам с сильным биологическим действием.

ФАТ задействован в патогенезе аллергических реакций немедленного типа. Он стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активацией фактора XII (фактора Хагемана). Активированный фактор XII, в свою очередь, активирует образование кининов, наибольшее значение из которых имеет брадикинин.

Группа антитромбогенных факторов представлена нижеперечисленными биологически активными веществами.

Тканевой активатор плазминогена (tPA, фактор III, тромбопластин, ТАП) - сериновая протеаза катализирует превращение неактивного профермента плазминогена в активный фермент плазмин и является важным компонентом системы фибринолиза. ТАП является одним из ферментов, наиболее часто вовлекаемых в процессы деструкции базальной мембраны, внеклеточного матрикса и инвазии клеток. Он продуцируется эндотелием и локализован в стенке сосудов. ТАП представляет собой фосфолипопротеин, эндотелиальный активатор, высвобождаемый в кровоток под действием разных стимулов.

Основные функции сводятся к инициации активации внешнего механизма свертывания крови. Он обладает высоким сродством к циркулирующему в крови ф.VII. В присутствии ионов Са2+ ТАП образует комплекс с ф.VII, вызывая его конформационные изменения и превращая последний в сериновую протеиназу ф.VIIа. Возникающий комплекс (ф.VIIа-Т.ф.) превращает ф.Х в сериновую протеиназу ф.Ха. Комплекс ТАП-фактор VII способен активировать как фактор X, так и фактор IX, что, в конечном итоге, способствует образованию тромбина.

Тромбомодулин - протеогликан, содержащийся в сосудах и являющийся рецептором для тромбина. Эквимолярный комплекс тромбин-тромбомодулин не вызывает превращения фибриногена в фибрин, ускоряет инактивацию тромбина антитромбином III и активирует протеин C, один из физиологических антикоагулянтов крови (ингибиторов свертывания крови). В комплексе с тромбином тромбомодулин функционирует в качестве кофактора. Связанный с тромбомодулином тромбин в результате изменения конформации активного центра приобретает повышенную чувствительность в отношении инактивации его антитромбином III и полностью теряет способность взаимодействовать с фибриногеном и активировать тромбоциты.

Жидкое состояние крови поддерживается благодаря ее движению, адсорбции факторов свертывания эндотелием и, наконец, благодаря естественным антикоагулянтам. Важнейшие из них - это антитромбин III, протеин С, протеин S и ингибитор внешнего механизма свертывания.

Антитромбин III (АТ III) - нейтрализует активность тромбина и других активированных факторов свертывания крови (фактора XIIa, фактора XIa, фактора Xa и фактора IXa). В отсутствие гепарина комплексирование АТ III с тромбином протекает медленно. При связывании остатков лизина АТ III с гепарином в ее молекуле происходят конформационные сдвиги, способствующие быстрому взаимодействию реактивного места АТ III с активным центром тромбина. Это свойство гепарина лежит в основе его антикоагулянтного действия. АТ III образует комплексы с активированными факторами свертывания крови, блокируя их действие. Эта реакция в сосудистой стенке и на эндотелиальных клетках ускоряется гепариноподобными молекулами.

Протеин С - синтезируемый в печени витамин-К-зависимый белок, который связывается с тромбомодулином и превращается тромбином в активную протеазу. Взаимодействуя с протеином S, активированный протеин С разрушает фактор Va и фактор VIIIa, прекращая образование фибрина. Активированный протеин С может также стимулировать фибринолиз. Уровень протеина С не столь жестко связан с наклонностью к тромбозам, как уровень АТ III. Кроме того, протеин С стимулирует выделение тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Кофактором протеина С служит протеин S.

Протеин S - фактор протромбинового комплекса, кофактор протеина С. Снижение уровня АТ III, протеина С и протеина S или их структурные аномалии ведут к повышению свертываемости крови. Протеин S - витамин К - зависимый одноцепочечный плазменный протеин, является кофактором активированного протеина С, вместе с которым регулирует скорость свертывания крови. Протеин S синтезируется в гепатоцитах, эндотелиальных клетках мегакариоцитах, клетках Лейдинга, а также в клетках мозга. Протеин S функционирует как неэнзиматический кофактор активированного белка C, сериновая протеаза, участвующая в протеолитической деградации факторов Va и VIIIa.

Все факторы, влияющие на рост сосудов и гладкомышечных клеток, делятся на стимуляторы и ингибиторы. Основные стимуляторы представлены ниже.

Ключевой активной формой кислорода является супероксид анион-радикал (Ō2), образующийся при присоединении одного электрона к молекуле кислорода в основном состоянии. Ō2 представляет опасность тем, что способен повреждать белки, содержащие железо-серные кластеры, такие как аконитаза, сукцинатдегидрогеназа и НАДН-убихинон оксидоредуктаза. При кислых значениях рН Ō2 может протонироваться с образованием более реакционноспособного пероксидного радикала. Присоединение двух электронов к молекуле кислорода или одного электрона к Ō2 приводит к образованию Н2О2, которая является окислителем умеренной силы.

Опасность любых реакционно-активных соединений в значительной степени зависит от их стабильности. Экзогенно возникшие Ō2 могут проникать в клетку и (наряду с эндогенными) участвовать в реакциях, приводящих к различным повреждениям: перекисном окислении ненасыщенных жирных кислот, окислении SH-групп белков, повреждении ДНК и др.

Фактор роста эндотелиальных клеток (beta-Endothelial Cell Growth Factor) - обладает свойствами ростового фактора эндотелиальных клеток. 50 % аминокислотной последовательности молекулы ECGF соответствует структуре фактора роста фибробластов (FGF). Оба эти пептида также обнаруживают сходную аффинность к гепарину и ангиогенную активность in vivo. Основной фактор роста фибробластов (bFGF) считается одним из важных индукторов опухолевого ангиогенеза.

Главные ингибиторы роста сосудов и гладкомышечных клеток представлены следующими веществами.

Эндотелиальный натрийуретический пептид С - вырабатывается, главным образом, в эндотелии, но обнаруживается также в миокарде предсердий, желудочков и в почках. Вазоактивным действием обладает CNP, выделяющийся из эндотелиальных клеток и паракринно воздействующий на рецепторы гладкомышечных клеток, вызывая и вазодилятацию. Синтез CNP усиливается в условиях дефицита NO, что имеет компенсаторное значение при развитии артериальной гипертензии и атеросклерозе.

Макроглобулин α2 - это гликопротеин, который относится к α2-глобулинам и представляет собой одну полипептидную цепь с молекулярной массой 725000 кДа. Нейтрализует плазмин, оставшийся неинактивированным после взаимодействия с α2-антиплазмином. Угнетает активность тромбина.

Кофактор II гепарина - гликопротеин, одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 65000 кДа. Его концентрация в крови равна 90 мкг/мл. Инактивирует тромбин, образуя с ним комплекс. Реакция значительно ускоряется в присутствии дерматансульфата.

Сосудистый эндотелий также вырабатывает факторы, влияющие на развитие и течение воспаления.

Они делятся на провоспалительные и противовоспалительные. Ниже представлены провоспалительные факторы.

Фактор некроза опухоли-α (ФНО-α, кахектин) - это пироген, во многом дублирует действие ИЛ-1, но кроме того, играет важную роль в патогенезе септического шока, вызванного грамотрицательными бактериями. Под влиянием ФНО-α резко увеличивается образование макрофагами и нейтрофилами Н2О2 и других свободных радикалов. При хроническом воспалении ФНО-α активирует катаболические процессы и тем самым способствует развитию кахексии.

Цитотоксическое действие ФНО-α на опухолевую клетку связано с деградацией ДНК и нарушением функционирования митохондрий.

Индикатором эндотелиальной дисфункции может служить С-реактивный белок (С-РБ). Накоплено достаточно сведений о взаимосвязи С-РБ с развитием поражений сосудистой стенки и его непосредственном участии в этом процессе. Ввиду этого уровень С-РБ рассматривается сегодня в качестве надежного предиктора осложнений сосудистых заболеваний мозга (инсульт), сердца (инфаркт), периферических сосудистых нарушений. С-РБ опосредует инициальные стадии повреждения сосудистой стенки: активацию эндотелиальных молекул адгезии (ICAM-l, VCAM-l), секрецию хемотаксических и провоспалительных факторов (МСР-1 - хемотаксический для макрофагов белок, ИЛ-6), способствуя привлечению и адгезии иммунных клеток к эндотелию. Об участии С-РБ в повреждении сосудистой стенки свидетельствуют, кроме того, и данные о депозитах С-РБ, обнаруженных в стенках пораженных сосудов при инфаркте миокарда, атеросклерозе, васкулитах.

Основной противовоспалительный фактор - оксид азота (его функции представлены выше).

Таким образом, сосудистый эндотелий, находясь на границе между кровью и другими тканями организма, полностью выполняет свои основные функции за счет биологически активных веществ: регуляция параметров гемодинамики, тромборезистентность и участие в процессах гемостаза, участие в воспалении и ангиогенезе.

При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы, причем часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывает влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т. п.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме .

Рецензенты :

Бердичевская Е.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой физиологии ФГОУ ВПО «Кубанский государственный университет физической культуры, спорта и туризма» г. Краснодар;

Быков И.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой фундаментальной и клинической биохимии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России, г. Краснодар.

Работа поступила в редакцию 03.10.2011.

Библиографическая ссылка

Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А., Туровая А.Ю., Богданова Ю.А., Апсалямова С.О., Мерзлякова С.Н. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 11-3. – С. 611-617;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29285 (дата обращения: 13.12.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Эндотелий сосудов обладает способностью синтезировать и выделять факторы, вызывающие расслабление или сокращение гладких мышц сосудов в ответ на разного рода стимулы. Общая масса эндотелиоцитов, монослойно выстилающих кровеносные сосуды изнутри (интима), у человека приближается к 500 г. Общая масса, высокая секреторная способность эндотелиальных клеток позволяют рассматривать эту «ткань» как своеобразный эндокринный орган (железу). Распределенный по сосудистой системе эндотелий, очевидно, предназначен для вынесения своей функции непосредственно к гладкомышечным образованиям сосудов. Период полужизни выделяемого эндотелиоцитами инкрета очень мал - 6-25 с (вследствие быстрого перехода его в нитраты и нитриты), но он способен сокращать и расслаблять гладкие мышцы сосудов, не оказывая влияния на эффектор-ные образования других органов (кишечник, бронхи, матка).

Выделяемые эндотелием сосудов расслабляющие факторы (ЭРФ) - нестабильные соединения, одним из которых является оксид азота (N0). В эндотелиальных клетках сосудов N0 образуется из а-аргинина при участии фермента - синтетазы окиси азота.

NO рассматривается как некоторый общий путь передачи сигнала от эндотелия к гладким мышцам сосудов. Выделение из эндотелия N0 ингибируется гемоглобином и потенцируется ферментом - дисмутазой.

Участие эндотелия в регуляции тонуса сосудов общепризнанно. Для всех магистральных артерий показана чувствительность эндотелиоцитов к скорости кровотока, выражающаяся в выделении ими расслабляющего гладкие мышцы сосудов фактора, приводящего к увеличению просвета этих артерий. Таким образом, артерии непрерывно регулируют свой просвет соответственно скорости течения по ним крови, что обеспечивает стабилизацию давления в артериях в физиологическом диапазоне изменений величин кровотока. Этот феномен имеет большое значение в условиях развития рабочей гиперемии органов и тканей, когда происходит значительное увеличение кровотока, а также при повышении вязкости крови, вызывающей рост сопротивления кровотоку в сосудистой сети. Повреждение механочувствительности сосудистых эндотелиоцитов может быть одним из этиологических (патогенетических) факторов развития облитерирующего эндоартериита и гипертонической болезни.

Роль курения

Общепризнанно, что никотин и оксид углерода влияют на функции сердечно-сосудистой системы и вызывают изменения обмена веществ, повышения артериального давления, частоты пульса, потребления кислорода, содержания в плазме катехоламинов и карбоксигемоглобина, атерогенеза и пр. Все это способствует развитию и ускорении появления заболеваний сердечно-сосудистой системы

Никотин повышает уровень сахара в крови и, возможно, поэтому курение способствует утолению голода и ощущению эйфории. После выкуривания каждой сигареты увеличивается частота сердечных сокращений, снижается ударный объем при физической нагрузке разной интенсивности.

Выкуривание большого числа сигарет с низким содержанием никотина вызывает такие же изменения, как и выкуривание меньшего количества сигарет с бульшим содержанием никотина. Это очень важный факт, свидетельствующий об иллюзорности курения безопасных сигарет.

Важную роль в развитии поражения сердечно-сосудистой системы при курении играет оксид углерода, который вдыхается в виде газа с табачным дымом. Оксид углерода способствует развитию атеросклероза, влияет на мышечную ткань (частичный или тотальный некроз), на функцию сердца у больных стенокардией, включая негативное инотропное действие на миокард

Важное значение имеет тот факт, что у курильщиков повышен уровень холестерина в крови по сравнению с некурящими, что вызывает закупорку коронарных сосудов.

Курение оказывает существенное влияние на ишемическую болезнь сердца (ИБС), вероятность заболевания ИБС возрастает с увеличением количества потребляемых сигарет; эта вероятность также возрастает с увеличением длительности курения, но снижается у лиц, прекративших курение.

Курение также оказывает влияние на развитие инфаркта миокарда. Риск инфаркта (в том числе повторного) возрастает с количеством выкуренных за день сигарет, а также в старших возрастных группах, особенно старше 70 лет, курение сигарет с более низким содержанием никотина не снижает риск развития инфаркта миокарда. Влияние курения на развитие инфаркта миокарда обычно связывают с возникновением коронарного атеросклероза, вследствие чего появляются ишемия сердечной мышцы и последующий некроз ее. Как содержащие, так и не содержащие никотин сигареты увеличивают присутствие в крови оксида углерода, уменьшают усвоение кислорода сердечной мышцей.

Существенное воздействие оказывает курение на заболевания периферических сосудов, в частности на развитие эндартериита нижних конечностей (перемежающаяся хромота или облитерирующий эндартериит), особенно при сахарном диабете. После выкуривания одной сигареты спазм периферических сосудов держится примерно 20 мин, в связи с чем велика опасность развития облитерирующего эндартериита.

Курящие больные сахарным диабетом подвергаются большему риску (на 50%) развития обструктивного поражения периферических сосудов, чем некурящие.

Курение является также фактором риска в развитии атеросклеротической аневризмы аорты, развивающейся у курящих в 8 раз чаще по сравнению с некурящими. У курильщиков в 2-3 раза увеличена смертность от аневризмы брюшной аорты.

Спазм периферических сосудов, возникающих под влиянием никотина, играет роль в развитии гипертонической болезни (во время курения артериальное давление особенно сильно повышается).

Артериальная гипертензия (эссенциальная гипертензия). Патогенез. Факторы риска.

Артериальная гипертензия - стойкое повышение артериального давления. По происхождению различают артериальную гипертензию первичную и вторичную. Вторичное повышение артериального давления является лишь симптомом (симптоматическая гипертензия), следствием какого-нибудь другого заболевания (гломерулонефрит, сужение дуги аорты, аденома гипофиза или коркового вещества надпочечных желез и т. д.).

Первичную гипертензию до сих пор называют эссенциальной гипертензией, что указывает на невыясненность ее происхождения

Гипертоническая болезнь является одним из вариантов первичной артериальной гипертензии. При первичной гипертензии повышение артериального давления является основным проявлением болезни.

На долю первичной гипертензии приходится 80% всех случаев артериальной гипертензии. Остальные 20% составляют вторичную артериальную гипертензию, из них 14% связаны с заболеваниями паренхимы почек или ее сосудов.

Этиология. Причины первичной гипертензии, возможно, различны и многие из них до сих пор окончательно не установлены. Однако не подлежит сомнению, что определенное значение в возникновении гипертензии имеет, перенапряжение высшей нервной деятельности под влиянием эмоциональных воздействий. Об этом свидетельствуют частые случаи развития первичной гипертензии у людей, переживших ленинградскую блокаду, а также у людей "стрессовых" профессий. Особое значение при этом имеют отрицательные эмоции, в частности эмоции, не отреагированные в двигательном акте, когда вся сила их патогенного воздействия обрушивается на систему кровообращения. На этом основании Г. Ф. Ланг назвал гипертоническую болезнь "болезнью неотреагированных эмоций".

Артериальная гипертензия - это "болезнь осени жизни человека, которая лишает его возможности дожить до зимы" (А. А. Богомолец). Тем самым подчеркивается роль возраста в происхождении гипертонической болезни. Однако и в молодом возрасте первичная гипертензия встречается не так редко. Важно при этом отметить, что до 40 лет мужчины болеют чаще, чем женщины, а после 40 соотношение приобретает противоположный характер.

Определенную роль в возникновении первичной гипертензии играет наследственный фактор. В отдельных семьях заболевание встречается в несколько раз чаще, чем у остального населения. О влиянии генетических факторов свидетельствует и большая конкордантность по гипертонической болезни у однояйцевых близнецов, а также существование линий крыс, предрасположенных или резистентных к некоторым формам гипертензии.

В последнее время в связи с проведенными в некоторых странах и среди народностей (Япония, Китай, негритянское население Багамских островов, некоторые районы Закарпатской области) эпидемиологическими наблюдениями установлена тесная связь между уровнем артериального давления и количеством потребляемой соли. Считают, что длительное потребление более 5 г соли в день способствует развитию первичной Гипертензии у людей, имеющих наследственное предрасположение к ней.

Успешное экспериментальное моделирование "солевой гипертензии" подтверждает значение избыточного потребления соли. С приведенными наблюдениями хорошо согласуются клинические данные о благоприятном терапевтическом эффекте низкосолевой диеты при некоторых формах первичной гипертензии.

Таким образом, в настоящее время установлено несколько этиологических факторов гипертензии. Неясно только, какой из них является причиной, а какой играет роль условия в возникновении болезни.

Прекапиллярный и посткапиллярный виды гипертензии малого круга кровообращения. Причины. Последствия.

Лёгочная гипертензия (АД более 20/8 мм рт.ст.) бывает либо прекапиллярной, либо посткапиллярной.

Прекапиллярная форма лёгочной гипертензии характеризуется повышением давления (а значит, сопротивления) в мелких артериальных сосудах системы лёгочного ствола. Причинами прекапиллярной формы гипертензии бывают спазм артериол и эмболия ветвей лёгочной артерии.

Возможные причины спазма артериол:

стресс, эмоциональные нагрузки;

вдыханием холодного воздуха;

рефлекс фон Эйлера-Лильестранда (констрикторная реакция лёгочных сосудов, возникающая в ответ на снижение рО2 в альвеолярном воздухе);

гипоксия.

Возможные причины эмболии ветвей лёгочной артерии:

тромбофлебит;

нарушения ритма сердца;

гиперкоагуляция крови;

полицитемия.

Резкий подъём АД в лёгочном стволе раздражает барорецепторы и путём срабатывания рефлекса Швачка-Парина приводит к снижению системного АД, замедлению ритма сердца, увеличению кровенаполнения селезёнки, скелетных мышц, уменьшению венозного возврата крови к сердцу, предотвращению отёка лёгкого. Это ещё больше нарушает работу сердца, вплоть до его остановки и гибели организма.

Лёгочная гипертензия усиливается при следующих состояниях:

снижении температуры воздуха;

активизации САС;

полицитемии;

повышении вязкости крови;

приступах кашля или хроническом кашле.

Посткапиллярная форма лёгочной гипертензии бывает вызвана снижением оттока крови по системе лёгочных вен. Характеризуется застойными явлениями в лёгких, возникающими и усиливающимися при сдавлении лёгочных вен опухолью, соединительнотканными рубцами, а также при различных заболеваниях, сопровождающихся левожелудочковой сердечной недостаточностью (митральном стенозе, гипертонической болезни, инфаркте миокарда, кардиосклерозе и др.).

Следует отметить, что посткапиллярная форма может осложнять прекапиллярную форму, а прекапиллярная - посткапиллярную.

Нарушение оттока крови из лёгочных вен (при повышении давления в них) приводит к включению рефлекса Китаева, приводящего к увеличению прекапиллярного сопротивления (вследствие сужения лёгочных артерий) в малом круге кровообращения, предназначенного для разгрузки последнего.

Лёгочная гипотензия развивается при гиповолемии, вызванной кровопотерей, коллапсом, шоком, пороками сердца (со сбросом крови справа налево). Последнее, например, возникает при тетраде Фалло, когда значительная часть венозной малооксигенированной крови поступает в артерии большого круга, минуя лёгочные сосуды, в том числе минуя обменные капилляры лёгких. Это приводит к развитию хронической гипоксии и вторичных расстройств дыхания.

В этих условиях, сопровождающихся шунтированием лёгочного кровотока, ингаляция кислорода не улучшает процесс оксигенации крови, гипоксемия сохраняется. Таким образом, эта функциональная проба - простой и надёжный диагностический тест выявления этого вида нарушения лёгочного кровотока.

Симптоматические гипертензии. Виды, патогенез. Экспериментальные гипертензии.

Что такое эндотелий?
Эндотелий - это особые клетки, выстилающие внутреннюю
поверхность кровеносных, лимфатических сосудов и сердечных полостей. Он отделяет кровоток от более глубоких слоев сосудистой стенки и служит границей между ними.

Важное значение для нормального функционирования различных систем организма, в том числе и нервной, имеет адекватное получение с помощью кровотока всеми его клетками и нейронами тоже, "питательных" веществ.
Для чего, состояние крупных, мелких и мельчайших сосудов, и, особенно, их внутренней стенки - эндотелия, первостепенно.

Эндотелий - активный орган. Он непрерывно вырабатывает большое количество биологически активных веществ (БАВ). Они важны для процесса свертывания крови, регуляции сосудистого тонуса, стабилизации артериального давления. "Эндотелиальные" БАВ, участвуют в процессе метаболизма мозга, важны для фильтрационной функции почек и сократительной способности миокарда.

Особая роль принадлежит состоянию целостности эндотелия. Пока он не поврежден, он активно синтезирует факторы различные БАВ.
Противо - свертывающие, одновременно расширяют сосуды, и препятствуют росту гладких мышц, которые могут этот просвет суживать.
Здоровым эндотелием синтезируется оптимальное количество оксида азота (NO), который поддерживает сосуды в состоянии дилатации и обеспечивает адекватный кровоток, особенно, мозговой.

NO - активный ангио - протектор, помогает предотвратить патологическую перестройку сосудистой стенки, прогрессирование атеросклероза и артериальной гипертензии, антиоксидант, ингибитор агрегации и адгезии тромбоцитов.

Ангиотензин - превращающий фермент (АПФ) - тоже образуется при повреждении эндотелия. Он превращает малоактивное вещество ангиотензин I в активное - ангиотензин II.
Ангиотензин II влияет на повышение сосудистого тонуса, способствует развитию артериальной гипертензии, превращению полезного NO в активный окислительный радикал, обладающий повреждающим действием.

Эндотелий синтезирует факторы, участвующие в свертываемости крови (тромбомодулин, фактор Виллебранда, тромбоспондин).
Таким образом, БАВ, постоянно вырабатываемые эндотелием, являются основой для адекватного кровотока. Они влияют на состояние сосудистой стенки (спазмирование ее или расслабление) и на активность факторов свертывания.

Нормально функционирующий эндотелий препятствует адгезии тромбоцитов (их приклеиванию к стенке сосуда), агрегации тромбоцитов (их склеиванию между собой), снижает коагуляцию крови и спазм кровеносных сосудов.

Но, при изменении его структуры, происходят и функциональные нарушения. Эндотелий "производит" вредные активные вещества - агреганты, коагулянты, сосудосуживающие - больше, чем это необходимо. Они оказывают неблагоприятное влияние на работу всей системы кровообращения, ведут к болезням, включая ИБС, Атеросклероз, артериальную гипертензию и другие.
Нарушение равновесия в производстве активных веществ, называют дисфункцией эндотелия (ДЭ).
ДЭ приводит к микро - и макро - ангиопатии. При сахарном диабете, микроангиопатия приводит к развитию ретино - и нефропатии, макроангиопатия - к развитию атеросклероза с поражением сосудов сердца, головного мозга, периферических артерий конечностей, чаще нижних. Для любой ангиопатии характерна триада "Вирхова" - изменение эндотелия, нарушения системы свертывания и противосвертывания крови, замедлением кровотока.
ДЭ - это дисбаланс между продукцией вазодилатирующих (сосудорасширяющих), антитромботических, ангиопротективных, факторов с одной стороны и вазоконстрикторных (сосудосуживающих), протромбических, пролиферативных - с другой.

ДЭ является, с одной стороны, одним из важных патогенетических механизмов

развития сосудистых болезней мозга, сердца и других органов (например, ИБС, ), с другой стороны - самостоятельным фактором риска этих проблем.

Чем она более выражена, тем больше страдают мозговые (и всех других органов и тканей) сосуды, особенно мелкие и мельчайшие. Нарушается микроциркуляция и получение клетками необходимого питания.

Косвенно, о степени выраженности ДЭ позволяют судить определенные биохимические показатели крови - уровень содержания факторов, повреждающих эндотелий. Их называют медиаторами повреждения эндотелия.

К ним относят гипергликемию, гипергомоцистеинемию, повышение триглицеридов сыворотки крови, микроальбуминурию, измененный уровень цитокинов крови, снижение концентрации NO крови.
Степень изменения этих показателей коррелирует со степенью дисфункции эндотелия, а, следовательно, и со степенью выраженности сосудистых нарушений и степенью риска различных осложнений (инфаркты, , ИБС и т.д.).

Своевременное выявление индикаторов повреждения эндотелия позволит вовремя принять меры по их снижению и более эффективно проводить первичную и вторичную профилактику различных болезней системы кровообращения и сосудистых болезней головного мозга.

Verification: 4b3029e9e97268e2

Похожие статьи